利妥昔單抗治療風(fēng)濕性疾病的研究進展

張娜，王曉非，程瑤(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110022)

利妥昔單抗治療風(fēng)濕性疾病的研究進展

張娜，王曉非，程瑤
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110022)

摘要:本文總結(jié)了利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、血管炎等常見風(fēng)濕性疾病的相關(guān)資料，認為利妥昔單抗治療風(fēng)濕性疾病高效、安全，特別是對傳統(tǒng)治療效果差的患者提供了新的治療手段。

關(guān)鍵詞:風(fēng)濕性疾病;利妥昔單抗;紅斑狼瘡，系統(tǒng)性;關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性;干燥綜合征;血管炎

利妥昔單抗(RTX)是特異性針對B淋巴細胞表面CD20的人鼠嵌合的單克隆抗體，與正常及惡性B淋巴細胞表面CD20有高度親和力，可靶向清除B細胞。RTX最初被用來治療淋巴瘤，隨著研究的不斷深入，其在風(fēng)濕性疾病治療中也得到廣泛應(yīng)用;作用機制主要包括:抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用、補體介導(dǎo)的細胞毒性作用［2］。由于CD20 在B細胞表面的表達非常穩(wěn)定，保證了與之對應(yīng)抗體殺傷B細胞的高效性和專一性［1］。本文就RTX在幾種常見風(fēng)濕性疾病治療中的應(yīng)用作一綜述。

1　RTX在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)治療中的應(yīng)用

SLE患者B細胞高度活化，周圍血液中分泌免疫球蛋白的細胞較正常人增加; B細胞在各成熟期均增加，在疾病活動時B細胞可較正常人增加50倍。與正常人相比，SLE患者白細胞介素(IL) -4水平明顯升高，且因B細胞增殖產(chǎn)生大量的IgG抗體。B細胞耐受的喪失是SLE發(fā)生的重要機制之一。目前，盡管有研究對RTX治療SLE的效果有爭議［3，4］，但仍有很多小樣本的開放性回顧性研究及個案報道證實RTX對SLE治療有效，特別是對常規(guī)治療效果差的患者，可選擇RTX進行治療。2008 年Halim等［5］首次用RTX治療1例SLE繼發(fā)血栓性血小板減少性紫癜女性患者;該患者伴腎功能不全、低蛋白血癥、雙側(cè)胸腔積液，在給予大劑量激素加血漿置換治療2周后病情仍無明顯改善。給予RTX 500 mg/周，連續(xù)治療6周，治療開始后4周患者血小板、血紅蛋白水平上升，凝血功能及腎功能改善，肌肉酶譜水平明顯下降，補體水平及白蛋白水平升高，隨訪1年患者病情平穩(wěn)。Pepper等［6］報道18例活動性狼瘡腎炎(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期)患者給予RTX 500 mg/周誘導(dǎo)治療2周，然后給予嗎替麥考酚酯1 g/d口服維持治療，同時規(guī)律應(yīng)用激素聯(lián)合治療。隨訪1年，其中14例患者病情完全或部分緩解，狼瘡活動性評分明顯降低，臨床癥狀及實驗室指標明顯好轉(zhuǎn); 4例治療無效，腎臟活檢病理類型為Ⅳ型，其中2例患者1年內(nèi)病情進展。18例中6例完全停用激素，6例激素減量至6 mg/d，6例激素平均維持10 mg/d。全部患者未發(fā)生嚴重感染等不良反應(yīng)。提示RTX誘導(dǎo)治療狼瘡腎炎安全有效，可快速控制病情，并有望協(xié)助停用或減少激素用量。

2　RTX在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)治療中的應(yīng)用

RA患者中T細胞活化有賴于B細胞的參與。RA滑膜中的B細胞凋亡紊亂，導(dǎo)致多種自身抗體的產(chǎn)生，抗環(huán)狀瓜氨酸多肽、類風(fēng)濕因子、自身抗體等介導(dǎo)的免疫復(fù)合物可活化補體，引起組織細胞損傷。雖然抗風(fēng)濕藥物、生物制劑等治療RA效果良好，但由于RA發(fā)病途徑的多樣性，仍有部分患者對于常規(guī)治療及生物制劑反應(yīng)差，病情持續(xù)進展。有研究者［7］用RTX治療非霍奇金淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)患者的并發(fā)癥RA的癥狀得到緩解。Edwards等［8］首次將RTX應(yīng)用于治療RA，取得了滿意的效果。2006年美國FDA已批準RTX應(yīng)用于治療中重度RA，推薦其應(yīng)用于對于抗風(fēng)濕藥物或至少1種生物制劑治療無效的患者。Tak等［9］進行了一項RTX治療RA的隨機、雙盲、對照研究，隨訪2年，證實RTX聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療早期活動性RA在抑制關(guān)節(jié)破壞及改善臨床癥狀方面明顯優(yōu)于單用MTX。為了研究RTX治療RA的長期安全性，2012年有研究者等［10］報道了一項全球臨床研究項目，對經(jīng)RTX治療的3 194例RA患者進行了平均9.5年的隨訪，其中627例隨訪時間超過5年。5年中RTX組發(fā)生嚴重感染事件概率為3.26%，對照組為3.79%，二者比較無統(tǒng)計學(xué)差異。RTX治療1個療程后22.4%的患者發(fā)生低IgM，3.5%的患者出現(xiàn)低IgG持續(xù)超過4個月;低免疫球蛋白發(fā)生之前、期間及之后嚴重感染事件發(fā)生率相似。但與未發(fā)生低免疫球蛋白的患者相比，低免疫球蛋白患者發(fā)生感染的風(fēng)險更高，心腦血管不良事件及腫瘤發(fā)生率與普通類風(fēng)濕關(guān)節(jié)人群一致。表明RTX治療RA有很好的耐受性和安全性，在9.5年的隨訪過程中沒有證據(jù)表明應(yīng)用RTX會增加安全風(fēng)險及不良事件發(fā)生率。

3　RTX在干燥綜合征治療中的應(yīng)用

干燥綜合征是以外分泌腺高度淋巴細胞浸潤為特征的自身免疫性疾病，突出特點是大多數(shù)患者血免疫球蛋白水平增加，常出現(xiàn)高免疫球蛋白血癥，B細胞呈高度活躍狀態(tài)，唇黏膜活檢以淋巴細胞浸潤為主［11］。英國一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究［12］共納入110例原發(fā)性干燥綜合征患者，在干燥綜合征標準治療基礎(chǔ)上，試驗組加用RTX，對照組加用安慰劑。該研究的最終結(jié)果將于2015年秋季發(fā)表，以證實應(yīng)用RTX治療原發(fā)性干燥綜合征是否可以改善患者臨床癥狀、降低疾病活動度、減少臟器受累。干燥綜合征引起腺體損傷后很難恢復(fù)。Pijpe等［13］通過組織病理學(xué)改變證實了RTX治療原發(fā)干燥綜合征的作用。8例患者接受單獨的RTX治療(每周375 mg/m2，共治療4次)，其中完成治療的5例患者中4例腮腺血流量、腺泡實質(zhì)細胞數(shù)目較治療前增加。免疫組化結(jié)果提示，3例患者淋巴上皮細胞病變數(shù)量減少，2例患者淋巴上皮病變完全消失，受損淋巴上皮細胞管壁重新再分化形成正常淋巴細胞分泌管道;所有患者淋巴細胞浸潤灶的淋巴細胞數(shù)目明顯下降。表明受累腺體炎癥反應(yīng)減輕，RTX有助于受累腺體恢復(fù)其結(jié)構(gòu)及功能。

4　RTX在血管炎治療中的應(yīng)用

血管炎是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而不同。免疫復(fù)合物介導(dǎo)血管炎癥的機制已得到證實。通過免疫熒光及免疫組化技術(shù)可以在人類血管受損處檢測到免疫球蛋白和補體，免疫復(fù)合物沉積于血管壁，能增加血管的通透性，活化補體和誘導(dǎo)多形核白細胞吸附于血管壁。循環(huán)免疫復(fù)合物的出現(xiàn)與許多免疫調(diào)節(jié)機制有關(guān)，也是RTX治療難治性血管炎的理論基礎(chǔ)。Thiel等［14］采用RTX聯(lián)合標準免疫抑制治療變應(yīng)性肉芽腫性血管炎患者9例(抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體陽性6例、陰性3例)，治療3個月病情完全緩解1例、部分緩解8例。平均隨訪9個月，所有患者CRP及血沉下降，激素逐漸減量，疾病無復(fù)發(fā)，無嚴重感染事件發(fā)生。證明對于傳統(tǒng)治療反應(yīng)差的血管炎患者，聯(lián)合RTX治療安全有效，甚至可以使疾病持續(xù)緩解。Guerry等［15］研究認為:①RTX治療初治血管炎患者療效與環(huán)磷酰胺相當，當環(huán)磷酰胺應(yīng)用禁忌時RTX可作為優(yōu)先選擇(1b級證據(jù)) ;②對于難治性反復(fù)發(fā)作血管炎有頭部或頸部受累時，當傳統(tǒng)治療效果失敗，RTX可作為有效治療手段(1b級證據(jù)) ;③對于兒童血管炎，傳統(tǒng)激素及環(huán)磷酰胺治療效果不佳或激素及環(huán)磷酰胺累積應(yīng)用出現(xiàn)不良反應(yīng)時，推薦應(yīng)用RTX(4級證據(jù)) ;④推薦給藥方案為375 mg/(m2·周)、共4次，或1 000 mg/2周、共2次) (4級證據(jù)) ;⑤為了獲得疾病快速緩解，建議應(yīng)用RTX同時聯(lián)合激素治療(4級證據(jù)) ;⑥沒有明確的證據(jù)表明應(yīng)用RTX增加不良事件發(fā)生，與應(yīng)用其他治療藥物發(fā)生不良事件頻率相似(4級證據(jù))。總體來說RTX治療抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎緩解率高于80%。

近年來，也有部分研究將RTX應(yīng)用于其他一些免疫系統(tǒng)疾病，有研究報道RTX對硬皮?。?6］、自身免疫性溶血性貧血［17］、特發(fā)性血小板減少性紫癜［18］、炎性肌?。?9］等疾病治療也取得了很好的效果。在臨床應(yīng)用中，大部分接受RTX治療的患者復(fù)發(fā)需第24周重復(fù)給藥，臨床復(fù)發(fā)的原因可能是自身抗體重新出現(xiàn)，此可能與產(chǎn)生自身抗體的B細胞未被完全清除并再次擴展重新激活有關(guān)。研究證明，復(fù)發(fā)的患者再次應(yīng)用RTX治療仍有效，但其敏感性較前有所下降［20］。

B細胞清除治療免疫性疾病是近年來的研究熱點，RTX的出現(xiàn)為自身免疫性疾病的治療提供了一種全新的治療方案。RTX具有高效性及安全性的特點，其在風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用有良好的前景;但要將其納入自身免疫性疾病的標準治療藥物中，仍有許多問題需要解決。

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(收稿日期:2015-03-22)

通信作者:王曉非

基金項目:遼寧省科學(xué)技術(shù)計劃項目(2014225017)。

文章編號:1002-266X(2015)21-0092-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R593.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.038