小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療成人持續性ITP療效觀察

張曉娟，郭樹霞，陳榮華，秦娜(鄭州人民醫院，鄭州450003)

小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療成人持續性ITP療效觀察

張曉娟，郭樹霞，陳榮華，秦娜
(鄭州人民醫院，鄭州450003)

摘要:目的觀察小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療成人持續性原發免疫性血小板減少癥(ITP)的療效及安全性。方法將52例成人持續性ITP患者隨機分為觀察組27例、對照組25例，對照組僅給予地塞米松治療，觀察組在對照組基礎上加利妥昔單抗(100 mg靜脈滴注，1次/周)治療，兩組均治療4周。分別于治療2周、3個月、1年評價兩組療效，觀察治療期間、治療后3個月內不良反應發生情況。結果治療2周觀察組總有效率(55.6%)與對照組(52.0%)比較差異無統計學意義(P＞0.05) ;治療3個月、1年觀察組總有效率(70.4%、63.0%)高于對照組(36.0%、16.0%)，兩組比較差異有統計學意義(P均＜0.05)。治療期間、治療后3個月內兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。結論小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療成人持續性ITP近遠期效果滿意，且未增加治療相關不良反應。

關鍵詞:血小板減少;原發免疫性血小板減少癥;利妥昔單抗;地塞米松

成人原發免疫性血小板減少癥(ITP)首選治療藥物為糖皮質激素，起效快，近期有效率達80%，但長期有效率僅為13%～15%［1］。指南推薦靜脈給予標準劑量(375 mg/m2，每周1次，共4次)利妥昔單抗可使持續性ITP患者獲得40%的1年完全反應率和20%的3～5年持續反應率［2］。然而該方法存在價格昂貴、免疫抑制作用強、侵襲性真菌感染等并發癥發生率高、治療反應時間長、起效前出血風險大等問題［3］。2011年3月～2013年3月本研究采用小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療成人持續性ITP，效果滿意。現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇本院同期明確診斷為成人持續性ITP的患者52例，男20例、女32例，年齡15～58歲、中位年齡38歲。入選標準:患者符合ITP診斷標準;應用強的松1 mg/(kg·d)后3～4周內血小板水平明顯上升，但激素減量或停藥后均出現病情反復;出現激素無效或依賴后曾用丙種球蛋白、環孢素、長春新堿、達那唑等二線藥物治療;病程3個月～1年;出現兩次以上不同程度的活動性出血癥狀;血小板計數為(1～20)×109/L。排除標準:年齡＜14歲或＞60歲;患有消化道潰瘍、感染、免疫缺陷、糖尿病、高血壓、惡性腫瘤、病毒性肝炎等基礎疾病;過敏體質;依從性差。患者隨機分為觀察組27例、對照組25例，兩組性別、年齡具有可比性。患者均簽署知情同意書。

1.2治療及觀察方法對照組僅給予地塞米松40 mg/d口服，連用4 d，每2周為1個療程。觀察組在對照組基礎上加利妥昔單抗100 mg靜脈滴注，1次/周。兩組均治療4周。治療期間隔日監測血常規、每周監測肝腎功能，每天計數患者皮膚出血點、紫癜和瘀斑的個數，檢查口腔黏膜和齒齦出血部位滲血情況。治療2周、3個月、1年分別評價兩組療效。完全緩解(CR) :患者血小板≥100×109/L，且無出血;部分緩解(PR) :30×109/L≤患者血小板＜100×109/L，并且至少比基礎血小板數增加兩倍，且無出血;無效(NR) :治療后血小板數＜30×109/L，或血小板數增加不到基礎值的兩倍或有出血。總有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%［4］。觀察兩組治療期間及治療后3個月內是否出現電解質紊亂、高血糖、高血壓、發熱、蕁麻疹、呼吸困難、頭痛、感染等不良反應。

1.3統計學方法采用SPSS17.0統計軟件。兩組治療總有效率比較采用獨立樣本2×2列聯表資料χ2檢驗;兩組不良反應比較采用獨立樣本R×C列聯表資料的Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組療效比較治療2周觀察組CR 5例、PR 10例、NR 12例，總有效率為55.6%;對照組分別為5、8、12例和52.0%;兩組總有效率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療3個月觀察組CR 12例、PR 7例、NR 8例，總有效率為70.4%;對照組分別為2、7、16例，36.0%;比較差異有統計學意義(P＜0.05)。治療1年觀察組CR 9例、PR 8例、NR 10例，總有效率為63.0%;對照組分別為0、4、21例，16.0%;兩組總有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2兩組不良反應比較治療期間及治療后3個月內，觀察組出現電解質紊亂3例、高血糖3例、高血壓3例、感染5例，對照組分別為2、4、3、4例，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組各有2例患者因治療無效，且出血傾向加重，給予血小板輸注對癥治療;觀察組有1例患者輸注利妥昔單抗30 min后出現輕微頭暈、胸悶、心悸，吸氧后好轉。

3　討論

最新研究認為，ITP的發生機制為體液和細胞免疫共同介導的血小板過度破壞、巨核細胞數量和質量異常、血小板生成不足。其中活化B細胞產生的針對血小板和巨核細胞的相關自身抗體(PAIg)是發病關鍵。利妥昔單抗為抗CD20的人鼠嵌合抗體，與效應細胞的Fc受體結合，介導補體依賴細胞毒和抗體依賴細胞毒作用，有效清除體內B淋巴細胞，抑制自身抗體生成，減少體液免疫對血小板和巨核細胞的破壞。靜脈給予標準劑量利妥昔單抗，可做為ITP一種新的二線治療方法［4］。然而研究顯示，患者應用首劑標準劑量的利妥昔單抗1周后，檢測外周血CD+20細胞已近乎消失;且此藥價格昂貴，免疫抑制作用強，侵襲性真菌感染等并發癥發生率高，嚴重影響其臨床應用。Zaja等［3］采用小劑量利妥昔單抗治療成人ITP患者CR為43%，總有效率為75%。此療效與標準劑量［5，6］利妥昔單抗療效相似，且國內隋濤等［7，8］的報道也得出類似結論。

另一個限制利妥昔單抗臨床應用的因素是起效慢，其平均起效時間通常在首次用藥后4～8周，最晚的需要4個月［9］，起效前患者仍有較大出血風險。國內外學者正在積極探索利妥昔單抗與其他藥物的聯合治療，即選用一種起效快、作用機制互補的藥物與利妥昔單抗聯合應用，以達到盡快提高患者血小板計數及患者持續反應率的目的。糖皮質激素起效快，近期有效率達80%，但長期有效率僅為13%～15%;且大劑量地塞米松沖擊治療，激素相關不良反應小，患者耐受性好。國內外研究報道標準劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療ITP，取得滿意的近遠期療效［6，10］，但不良反應大。

本研究觀察組應用小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松進行治療，治療3個月，有效率達70.3%，明顯高于對照組;并且與既往多項國內外研究使用的標準劑量利妥昔單抗的療效相似［10～12］。治療1年，觀察組總有效率63.0%，明顯高于對照組。本研究中兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松并未明顯增加不良反應，且相關不良反應程度較輕。

綜上所述，小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療成人持續性ITP，近遠期效果滿意，且能有效降低利妥昔單抗治療反應前的出血風險，同時不增加治療相關不良反應。

參考文獻:

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(收稿日期:2015-02-09)

文章編號:1002-266X(2015) 21-0069-02

文獻標志碼:B

中圖分類號:R558.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.028