環孢素A在真菌性角膜潰瘍治療中應用效果觀察

曲建秋，趙桂秋，林靜，姜楠，胡麗婷，李慧，彭旭東，王曉川

(青島大學附屬醫院，山東青島266000)

環孢素A在真菌性角膜潰瘍治療中應用效果觀察

曲建秋，趙桂秋，林靜，姜楠，胡麗婷，李慧，彭旭東，王曉川

(青島大學附屬醫院，山東青島266000)

目的 觀察環孢素A在真菌性角膜潰瘍治療中的臨床效果。方法 將175例(175眼)真菌性角膜潰瘍患者隨機分為治療組(90例90眼)和對照組(85例85眼)，兩組均行局部清創碘酊燒灼術，應用那他霉素、妥布霉素滴眼，治療組加用環孢素A滴眼，治療1個月后評價療效。結果 治療組治愈率76.7%、有效率91.1%，對照組分別為58.8%、77.6%，P均<0.05。治療組輕、中度患者有效率、治愈率均高于對照組同程度患者(P均<0.05)，而重度患者比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療組治療后最佳矯正視力較對照組提高(P<0.05)，治愈時間較對照組縮短(P<0.05)。結論 在真菌性角膜潰瘍治療中聯合應用環孢素A可顯著提高臨床療效。

角膜潰瘍；真菌感染；環孢素A；那他霉素

近年來，由于抗生素、激素、免疫抑制劑的濫用及佩戴角膜接觸鏡等多種因素，真菌性角膜潰瘍的發病率呈上升趨勢，其主要致病菌為鐮刀菌、曲霉菌、念珠菌、青霉菌、頭孢霉菌等[1，2]。相較于其他類型角膜炎，真菌性角膜炎所致的視力損害更為嚴重，且治療更為困難[3]。目前，穿透性角膜移植術是治療真菌性角膜炎的重要方法，但角膜供體少及經濟負擔重等因素局限了手術的展開，所以多選用藥物治療，并爭取在發病早中期即控制病情。2011年1月～2014年1月，我們在真菌性角膜潰瘍治療中應用環孢素A，取得了較好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇青島大學附屬醫院眼科就診的175例(175眼)真菌性角膜潰瘍[4]患者，其中男101例，女74例；年齡16～76歲，平均53.8歲；農民143例，工人21例，其他11例；有角膜外傷史138例，其中植物損傷110例、其他異物損傷28例；病變程度[5]輕度37例，中度109例，重度29例；42例曾在他院接受局部抗生素、抗病毒治療未見好轉。均排除其他眼部疾病，獲得患者及家屬知情且簽署知情同意書。將患者隨機分為治療組(90例90眼)和對照組(85例85眼)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組完善常規檢查，一經確診，立即行抗真菌治療；先局部行清創碘酊燒灼術，用5 g/L鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，用無菌板層刀刮除潰瘍表面壞死物及周圍浸潤組織，予50 g/L碘酊溶液燒灼潰瘍表面達分界處3 min；再用生理鹽水沖洗結膜囊，涂紅霉素眼膏后包蓋。兩組均常規予以妥布霉素滴眼液4次/d、1滴/次，那他霉素滴眼液輕、中度患者1次/h，重度患者1次/30 min、1滴/次。治療組另予環孢素A滴眼液4次/d、1滴/次。每兩種滴眼液使用時間至少間隔10 min。重度患者口服伊曲康唑膠囊，首次服用劑量為400 mg/d，隨后減量為200 mg/d。眼部疼痛嚴重者可給予鎮靜止痛藥。藥物療效不佳、病灶擴大甚至穿孔者行穿透性角膜移植術，嚴重眼內炎者行眼內容物摘除術。

1.2.2 療效判定方法 治療1個月后判斷療效[6]。治愈為疼痛癥狀消失，角膜潰瘍灶愈合，熒光染色陰性，后彈力層皺褶，角膜水腫消退，前房反應及積膿消失，視力完全或部分恢復；好轉為疼痛癥狀減輕，角膜潰瘍灶大部分愈合，熒光染色陰性，后彈力層皺褶、角膜水腫明顯減輕，前房積膿減少或消失，視力無變化或提高；無效為潰瘍灶無變化或擴大，前房積膿增加，癥狀加重，出現角膜穿孔等并發癥。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 兩組治療效果比較見表1。兩組用藥后均未出現藥物刺激癥狀及不良反應。

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組同程度者比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療后最佳矯正視力比較 治療組與對照組相比，治療后最佳矯正視力顯著提高(Z=7.301，P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治愈時間比較 治療組治愈時間為(31.2±6.7)d,對照組為(39.7±5.7)d，P<0.05。

3 討論

環孢素A是一種從真菌發酵物中提取的含有11個氨基酸的環狀多肽；它既可作為免疫抑制劑以抑制T細胞激活的信號傳導途徑，還能作為毒素抑制真菌生長[7]；其主要作用機制是抑制鈣調磷酸酶。鈣調磷酸酶是一種Ca2+和鈣調蛋白依賴的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，它能夠存在于多種真菌內，參與多種Ca2+依賴的信號傳導途徑，對維持微生物的應激存活具有重要作用。體外研究證實，環孢素A能明顯抑制多種煙曲霉菌和鐮刀菌的生長，具有明顯的抗真菌作用[8]。環孢素A在物理性質上微溶于水，但可大量溶于有機溶劑和脂質。因此，環孢素A滴眼時易通過角膜上皮，但較難通過親水性的角膜基質。因此，大部分藥物得以存留在角膜組織中[9]，這樣保證了必要的藥物濃度，達到發揮抗真菌作用的目的。此外，我國角膜真菌感染的主要原因為植物外傷，而眼部真菌感染尤其絲狀真菌感染多與眼部植物性外傷有關。在這種情況下，機體免疫狀態不起主要作用，局部應用環孢素A并不會抑制機體免疫功能而加重感染。因此，真菌性角膜炎患者應用環孢素A將會起到安全、良好的治療作用。

對真菌性角膜潰瘍的傳統處理方式包括局部清創聯合碘酊燒灼術，局部清創不僅能有效清除角膜潰瘍灶的壞死組織及分泌物，同時還有利于抗真菌藥物向深層組織滲透。50 g/L碘酊能夠滲入組織深層殺死病原體，局部使用效果安全有效，常用于各種類型角膜潰瘍[10]。目前，那他霉素滴眼液已成為治療真菌性角膜炎的一線藥物。體外研究已證實，那他霉素可抗多種絲狀真菌和酵母菌,尤其對鐮刀菌敏感性較高，但對曲霉菌敏感性相對較低。其作用機制主要通過藥物分子和真菌胞膜上的固醇結合形成多烯固醇復合物,在膜上形成微孔改變細胞膜的通透性從而抑菌或殺菌[11～13]。但是，那他霉素在真菌感染的早、中期治療效果明顯,而對角膜深層感染效果欠佳，這與其組織穿透性差有關。本研究結果顯示，治療組治療后臨床療效、最佳矯正視力較對照組明顯提高，且治療時間也較對照組縮短，可見環孢素A聯合那他霉素共同使用可明顯增強抗真菌藥物的抗菌作用。

[1] 杜兆東,梁濤,趙桂秋,等.真菌性角膜炎病原菌的流行病學調查[J].青島大學醫學院學報,2007,43(2):174-175.

[2] 李慧,劉夢陽,鄭紅英,等.真菌性角膜炎的流行病學特征及病原學研究[J].山東醫藥,2012,52(43):26-28.

[3] Srinivasan M. Fungal keratitis[J]. Curr Opin ophthalmol, 2004,15(4):321-327.

[4] 謝立信.真菌性角膜炎[J].中華眼科雜志,2003,39(10):638-640.

[5] 渠曉黎,趙桂秋,高昂,等.那他霉素聯合重組牛堿性成纖維細胞生長因子眼用凝膠治療真菌性角膜潰瘍的療效[J].國際眼科雜志,2013,13(7):1322-1325.

[6] 王冬梅,陳光勝,黃明漢.那他霉素在真菌性角膜潰瘍愈合中的治療作用[J].國際眼科雜志,2010,10(4):744-745.

[7] 曾慶延.抗真菌治療及其在眼科的應用進展[J].國外醫學：眼科學分冊,2003,27(2):75-78.

[8] Bell NP, Karp CL, Alfonso EC, et al. Effects of methylprednisolone and cyclosporine A on fungal growth in vitro[J]. Cornea, 1999,18(3):306-313.

[9] 趙京城.環孢霉素A在眼部的局部應用[J].國外醫學：眼科學分冊,1990,14(4):193-198.

[10] 馮桂玲,要瑞莉,郭彥言.碘伏對真菌性角膜潰瘍常見分離真菌的體外抗菌活性[J].山東醫藥,2007,47(23):48-49.

[11] 張玉明,王芳芳,韋育江.碘酊燒灼聯合那他霉素治療真菌性角膜潰瘍15例[J].中國實用眼科雜志,2010,28(2):181-182.

[12] Dong XH, Gao WJ, He XP. Antifungal efficacy of natamycin in experimental fusarium solani keratitis[J]. Int J Ophthalmol, 2012,5(2):143-146.

[13] 尹麗華,楊亞軍.國產那他霉素治療真菌性角膜炎的臨床觀察[J].臨床眼科雜志,2012,20(2):167.

國家自然科學基金資助項目(81170825)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.12.010

R772.21

B

1002-266X(2015)12-0031-02

2014-12-19)