染料木素對(duì)肺部疾病治療作用的研究進(jìn)展

岑慧，李惠(深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院，廣東深圳518172)

染料木素對(duì)肺部疾病治療作用的研究進(jìn)展

岑慧，李惠
(深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院，廣東深圳518172)

摘要:染料木素屬于異黃酮類(lèi)化合物，為植物雌激素的一種，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素相似。本文總結(jié)了染料木素治療哮喘、非小細(xì)胞肺癌、肺損傷及肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)資料，認(rèn)為其治療上述疾病的機(jī)制可能與雌激素胞膜及胞內(nèi)受體結(jié)合發(fā)揮抗氧化、抗腫瘤、減輕炎癥損傷及提高機(jī)體的免疫功能等有關(guān)。

關(guān)鍵詞:肺疾病;染料木素;雌激素

染料木素主要存在于豆科植物，是一種生物合成的抗微生物毒素的前體，屬于異黃酮類(lèi)化合物，是大豆異黃酮復(fù)合物中最簡(jiǎn)單的一種。染料木素分子結(jié)構(gòu)與17β-雌二醇類(lèi)似，因此又被稱(chēng)為植物雌激素;其具有弱雌激素樣作用，對(duì)腫瘤、骨質(zhì)疏松具有防治作用，并且可以提高機(jī)體的免疫功能，廣泛應(yīng)用于制藥、營(yíng)養(yǎng)及保健品等領(lǐng)域。近年研究表明，染料木素在哮喘、非小細(xì)胞肺癌及肺損傷的治療中有一定的肺保護(hù)作用。本文就染料木素對(duì)肺部疾病的治療作用作一綜述。

1　對(duì)哮喘的治療作用

研究發(fā)現(xiàn)，在日常生活中調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加大豆異黃酮的攝入有助于哮喘的控制［1］。國(guó)外一項(xiàng)大豆異黃酮攝入量對(duì)肺功能及哮喘控制影響的前矚性、多中心研究結(jié)果顯示，每天低、中、高水平攝入大豆異黃酮者，其基線一秒用力呼氣容積( FEV1)分別為2.26、2.53及2.47 L，不攝入或低水平攝入者FEV1基線明顯低于中、高水平攝入者。隨訪6個(gè)月，54%的不攝入或低水平攝入者出現(xiàn)哮喘控制不佳，包括吸入支氣管擴(kuò)張劑次數(shù)增多、必須全身使用糖皮質(zhì)激素等;中、高水平攝入者分別為35%、40%［2］。

Kalhan等［3］研究發(fā)現(xiàn)，每天補(bǔ)充100 mg的染料木素，持續(xù)4周后，哮喘患者呼出氣體中的NO比例增加18%，體外白細(xì)胞三烯C4合成下降33%，可能是與阻斷p38有絲分裂原激活蛋白激酶和其下游區(qū)靶點(diǎn)MAPKAP-2磷酸化，從而阻斷5-脂肪氧化酶膜轉(zhuǎn)位有關(guān)。染料木素可抑制急性發(fā)作期哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中NF-κB及TNF-α的高表達(dá)，從而減輕患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解哮喘癥狀［4］。染料木素能降低支氣管哮喘豚鼠細(xì)支氣管灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)目以及支氣管哮喘豚鼠肺組織IL-4表達(dá)，下調(diào)肺組織中蛋白酪氨酸激酶JAK1的表達(dá)，從而阻斷JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制哮喘的炎癥反應(yīng)，預(yù)防支氣管重塑［5］。

染料木素還與其他酪氨酸激酶抑制劑如金轉(zhuǎn)

停、TyrphostinAG1478等一樣，對(duì)氣管上皮細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制作用，且呈時(shí)間和濃度依賴性，能減少哮喘大鼠氣道上皮下Ⅰ、Ⅲ型膠原沉積，對(duì)哮喘氣道重構(gòu)具有一定的防治作用。染料木素能通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的活化來(lái)降低氣道黏蛋白MUC5AC的表達(dá)，抑制支氣管哮喘豚鼠肺組織表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化，減輕卵清蛋白誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性，阻斷酪氨酸激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑，對(duì)過(guò)敏性氣道炎癥有潛在的治療價(jià)值［6～8］。

2　對(duì)肺癌的治療作用

近年研究發(fā)現(xiàn)，某些食物及中藥的化學(xué)成分具有抗腫瘤作用，其中大豆所含的大豆異黃酮類(lèi)化合物因其毒性低、抗癌作用顯著，逐漸引起人們的廣泛關(guān)注。田甜甜等［9］研究發(fā)現(xiàn)，染料木素可引起小細(xì)胞肺癌H446細(xì)胞發(fā)生藥物濃度相關(guān)性增殖抑制、凋亡增加以及G2/M期細(xì)胞周期阻滯，此過(guò)程伴隨叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族成員FoxM1及其靶基因survivin、cyclin B、cdc 25B的表達(dá)降低和p21表達(dá)增加，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

人肺腺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞經(jīng)染料木素處理3 d后，細(xì)胞穿透基底膜的能力受到抑制，侵襲能力下降;細(xì)胞聚合型骨架蛋白的聚合更明顯，并且表現(xiàn)出一定的劑量依賴性，使細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)能力降低;而A549細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶-2( MMP-2)、MMP-9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑( TIMP-1)基因表達(dá)都有一定程度的上升，但TIMP-1的上升程度更為明顯，提示染料木素可通過(guò)誘導(dǎo)TIMP-1基因表達(dá)增加來(lái)抑制A549細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)，起到抗腫瘤的作用［10］。Gadgeel等［11］發(fā)現(xiàn)，染料木素對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系H1650、H1781和H3255均有抑制生長(zhǎng)和加速凋亡的作用，且與gefitinib、erlotinib結(jié)合后，可增強(qiáng)兩者的細(xì)胞凋亡作用，這種抗腫瘤作用可能是通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體、pAkt、環(huán)氧化酶2 ( COX-2)和前列腺素E2( PGE2)的表達(dá)以及下調(diào)NF-κB來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

3　對(duì)放射性及呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的治療作用

研究證實(shí)，染料木素具有廣泛的生物學(xué)活性，能夠有效地防護(hù)放射性肺炎，是一種值得深入研究的輻射防護(hù)劑［12］。研究表明，小鼠接受8 MV劑量的X線全胸照射后，給予200 mg/kg染料木素皮下注射，可有效減輕肺組織炎癥及纖維化程度，并降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1( TGF-β1)和羥脯氨酸水平，達(dá)到與氨磷汀類(lèi)似的療效，具有明顯的輻射防護(hù)作用［13］。預(yù)先給予染料木素可以使內(nèi)毒素( LPS)誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠肺泡灌洗液中總蛋白及肺濕干重比降低，并顯著降低LPS所致肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞數(shù)目，降低肺泡灌洗液及肺組織勻漿髓過(guò)氧化物酶、丙二醛以及TNF-α的升高幅度，下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1 mRNA表達(dá)、上調(diào)肺組織血紅素氧合酶-1 mRNA表達(dá)，達(dá)到減輕LPS誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷的效果［14，15］。

染料木素對(duì)呼吸機(jī)所致的肺損傷也具有較好的保護(hù)作用，其機(jī)制也可能與抑制效應(yīng)細(xì)胞在肺組織的聚集、激活以及下調(diào)肺組織TNF-α表達(dá)有關(guān)［16］對(duì)分次放射治療的C3H/HeJ小鼠給予染料木素，能減少小鼠50%的微核損傷、22%的巨噬細(xì)胞聚集和28%的膠原沉積，從而減輕放射性治療所致的肺纖維化，同時(shí)對(duì)肺炎所致的呼吸頻率和病死率增加也有一定降低作用［17］。

Calveley等［18］以接受18 Gy( 0.5 Gy/min)全肺放射的SD大鼠為研究對(duì)象，應(yīng)用染料木素治療28周后檢測(cè)微核DNA損傷，并用免疫組化法檢測(cè)肺組織IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β以及氧化應(yīng)激產(chǎn)物( 8-OHdG)、丙二醛和膠原表達(dá);結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺炎期的呼吸急促癥狀能被染料木素改善，且致死現(xiàn)象延遲了50～80 d，炎性因子IL-1β、TNF-α和TGF-β和膠原表達(dá)明顯降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)程度減輕。28周后，在存活的大鼠中可見(jiàn)到DNA損傷保護(hù)現(xiàn)象，表明染料木素對(duì)放射性肺損傷具有一定保護(hù)作用，可降低肺纖維化程度，但是其對(duì)病死率無(wú)改善作用。該結(jié)果與Mahmood等［19］的研究結(jié)果大致相同。

4　對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療作用

肺動(dòng)脈高壓是以肺動(dòng)脈血壓升高、肺血管重塑及右心室肥大為特征的一種疾病，其發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確，延緩肺動(dòng)脈高壓發(fā)展是其治療的主要目的。張玉坤等［20］觀察了低劑量［20 μg/( kg· d)］及高劑量［80 μg/( kg·d)］染料木素對(duì)野百合誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織的影響，發(fā)現(xiàn)兩種劑量的染料木素均能降低大鼠平均肺動(dòng)脈壓和右心室肥厚指數(shù)，并改善野百合所致的肺小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增生及血紅素氧合酶-1下降，且高劑量組改善更明顯。提示染料木素能緩解野百合誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓，其機(jī)制可能與染料木素的雌激素樣心血管保護(hù)作用有關(guān)。對(duì)于慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓，染料木素能減緩大鼠栓塞后的肺動(dòng)脈高壓、肺血管重塑及右心肥厚，其機(jī)制可能與上調(diào)肺組織一氧化氮合酶的水平有關(guān)。而對(duì)于慢性缺氧所致的肺動(dòng)脈高壓，染料木素能減輕慢性缺氧性大鼠肺動(dòng)脈管壁增厚及血管腔狹窄程度，降低肌型動(dòng)脈百分比，并

明顯下調(diào)肺動(dòng)脈平滑肌增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá);提示染料木素可以顯著抑制慢性缺氧性肺血管結(jié)構(gòu)的改建，此機(jī)制可能與染料木素抑制酪氨酸激酶的活性有關(guān)［21］。

綜上所述，染料木素對(duì)肺部疾病治療作用的研究已從組織學(xué)逐漸深入到細(xì)胞、分子和基因水平，顯示染料木素能多方面、多靶點(diǎn)、通過(guò)不同機(jī)制起到治療肺部疾病及保護(hù)肺組織的作用，但目前研究多集中在動(dòng)物模型或體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方面，臨床研究大多處于前期階段，對(duì)染料木素的體內(nèi)臨床研究仍需要進(jìn)一步廣泛、深入的探索，以期得到更多有價(jià)值的信息。

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收稿日期:( 2014-12-07)

基金項(xiàng)目:深圳市科技研發(fā)資金知識(shí)創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目( JCYJ2014041412 3607244)。

文章編號(hào):1002-266X( 2015) 32-0105-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):R563

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.32.045