北醫三院成功實施全國首例皮膚癌高劑量率近距離放療

本刊訊 前不久，北京大學第三醫院腫瘤放療科成功為一名高齡皮膚癌患者實施192Ir高劑量率近距離放療，屬國內首例。

患者羅先生，83歲，左前臂患有硬幣大小的皮膚鱗癌，因患糖尿病、冠心病多年且長期服用抗凝藥。患者對手術有顧慮轉而就診腫瘤放療門診。腫瘤放療科主任王俊杰帶領全科醫師、物理師、技師查房共同討論，廖安燕副主任醫師查閱國外有關皮膚癌高劑量率放療的文獻在科內匯報，科室同仁一致認為，該患者適合做高劑量率近距離放療。 患者治療之前行CT模擬定位聯合超聲探查腫瘤浸潤的深度，基于CT做好治療計劃及劑量計算的驗證。采用表面施源器（Leipzig型號），一種鎢鋼合金材料制成的施源器，內直徑1～3cm，源皮距1.5cm，施源器表面覆蓋1mm的塑料薄膜。在最合適的位置固定施源器，并指示患者保持幾分鐘內不能移動，使患者得以順利開展治療。

皮膚癌是一種很常見的癌癥，發病率高，死亡率低。然而，若是長在面部或其他重要部位，則手術有可能帶來毀容或其他影響。近距離放射治療的主要適應癥是早期的皮膚癌，通常位于如鼻子、眼瞼、面頰、口唇、耳朵和頭皮、四肢等美容效果非常重要的區域。患者手術切除后切緣陽性或者安全界不夠的情況也可選擇接受術后近距離放療。近距離放射治療也可以用作晚期皮膚癌常規外放射治療后的推量技術。目前歐美國家應用該項技術治療皮膚癌非常廣泛，技術成熟，而國內未見報道。

（廖安燕）

GLUT3底物識別與轉運的分子機制被揭示

為腫瘤治療研究提供新基礎

本刊訊 2015年7月15日，清華大學醫學院顏寧研究組在《自然》在線發表《葡萄糖轉運蛋白識別與轉運底物的分子基礎》，報道了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT3處于不同構象的3個高分辨率晶體結構，并通過與之前該組解析的GLUT1的結構比對，完整揭示了葡萄糖轉運蛋白底物識別與轉運的分子機制，為基于結構的小分子設計提供了直接依據。

葡萄糖是地球上各種生物最主要的能源物質，為生長代謝提供能量，并且作為前體參與合成其他生命組成大分子。葡萄糖分子高度親水，無法自由通過疏水的生物膜，其進出細胞需要依靠膜上的轉運蛋白完成。主要協同轉運蛋白超家族（MFS）葡萄糖轉運蛋白GLUTs在此過程中至關重要。人體中的GLUTs共有14種，目前研究較清楚的是GLUT1,2,3,4（簡稱GLUT1-4），它們負責向人體的不同組織轉運葡萄糖。其中，GLUT1主要負責葡萄糖進入紅細胞和跨越血腦屏障，GLUT3負責為神經系統攝取葡萄糖，越來越多的研究發現這二者在多種實體瘤中超量表達。這是由于腫瘤細胞的快速增殖使其處于缺氧環境中，無氧條件下依靠糖酵解產生的ATP比有氧代謝少了10倍以上，因此腫瘤細胞需要大量表達GLUTs以滿足葡萄糖的超量攝入。這一現象使得GLUT1和GLUT3成為了潛在的腫瘤細胞標志物，具有診斷價值。此外，前期實驗顯示一些GLUT1轉運抑制劑在抑制小鼠腫瘤生長方面表現出較好的效果，使得GLUTs成為了潛在的腫瘤治療靶點。因此，GLUTs的結構生物學及生物化學研究將為這一潛在應用提供重要的分子基礎。

顏寧研究組過去8年致力于系統揭示GLUTs的結構與工作機理。2012年，這個團隊解析了GLUTs大腸桿菌同源蛋白XylE與底物分子木糖及抑制劑葡萄糖的復合物晶體結構，并通過同源建模首次描繪出GLUTs的大致結構，為研究GLUTs的轉運機理研究提供了重要線索。此后，他們又致力于人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1-4的結構生物學研究，并于2014年初解析了人源GLUT1的三維結構，這也是第一個人源次級轉運蛋白的晶體結構。其中，GLUT3與底物分子葡萄糖的復合物晶體結構處于朝向胞外閉合的狀態，分辨率高達1.5埃，是目前為止分辨率最高的轉運蛋白結構。這一超高分辨率首次清晰表明GLUT3可以識別葡萄糖α和β兩種異構體。

為得到GLUT3蛋白向胞外開放的構象，他們推測加入競爭性抑制分子麥芽糖或者纖維二糖之后，可能將GLUT3穩定于面向胞外的構象，這一猜測獲得生化實驗的支持。最終他們獲得了GLUT3與麥芽糖結合的向胞外開放和向胞外閉合兩種狀態下的晶體結構。至此，通過進一步比較GLUT1向胞內開放的結構，GLUTs家族蛋白通過交替開放轉運底物的整個過程已經基本呈現在眼前。這不但是對于GLUTs家族轉運機制研究的突破性進展，也為轉運蛋白領域和膜蛋白結構生物學領域的研究起到了導向作用。同時，高分辨率GLUT3與底物結合的結構也為今后的小分子抑制劑的設計提供了重要的理論基礎。

（青華文）