使用ATP 酶敏感鉀離子通道開放劑—尼可地爾靜脈給藥用于冠狀動脈腔內血管成形術介入治療的藥學證據

Shinya Minatoguchi, Hisayoshi Fujiwara日本（著）

北京四環科寶制藥有限公司（100070）魏麗莎（譯）

(接4月下)

4 實驗結果

4.1 每組患者的特征 對兩組患者的臨床和生理學特征進行了總結，并在附表1呈現。觀察他們的背景，包括年齡，性別，是否存在風險因素，以及造影定量評估的冠狀動脈狹窄的嚴重程度，結果顯示無顯著性差異。冠狀動脈成形術在所有44例患者中是成功的。所有步驟中都無并發癥，沒有心電圖或酶促證據表明心肌損傷。

4.2 尼可地爾對血流動力學的影響 尼可地爾對血液動力學的影響見附表2。注射尼可地爾并沒有對收縮壓、舒張壓、心率，或者球囊擴張期間的壓力速率產生明顯的變化。這些值與對照組沒有差別，表明兩組之間的耗氧差沒有差異。

4.3 ST段抬高的差異 無尼可地爾預處理組的ΣST：從0.25mV到3.4mV（平均值：1.89±0.85），尼可地爾組從0.54mV到1.7mV（平均值：1.24±0.57）。這種差異具有顯著統計學意義（95%CI：低0.13，上0.95，P=0.0052）。

4.4 局部缺血嚴重程度的差異 無尼可地爾預處理組的99mTc鎝替曲膦的嚴重程度評分（SS）成像范圍為16.3至136.5 （平均值：79.0±32.5），尼可地爾預處理組的范圍為從16.0到170.9（平均值：98.7±48.9），差異無顯著統計學。

4.5 ST段抬高與缺血嚴重程度之間的關系兩組中SS與ΣST之間的密切關系，對照組的回歸線比附圖2所示的尼可地爾預處理組陡。多線性回歸分析得到ΣST和尼可地爾預處理組之間顯著相關關系，與SS一樣，與雙產品無顯著關系（ΣST =0.010×SS +0.842×尼可地爾+0.00004× 雙產品- 0.242，回歸系數SE，標準化相關系數和P值; 嚴重程度評分：SE 0.002，SCC 0.555P<0.001，尼可地爾：SE 0.187， SCC 0.595P<0.0001，雙產品：SE 0.00005 SCC 0.102，P=0.4）。

5 討論

這項研究清楚地表明，在短暫的缺血期間靜脈注射尼可地爾產生了一個抑制ST段抬高的現象，并且這種作用不完全歸屬于通過核法測定來提高灌注到缺血床。

5.1 心肌異常灌注和ST段轉移之間的關系預處理現象的臨床評價特別使用了經皮冠狀動脈成形術模式。ST水平，這是我們作為對缺血的細胞反應指數，深受流向局部缺血床存在或缺失的影響。實驗表明，在急性缺血期間，ST段變化的幅度反映缺血面積的大小。Pfisterer等人研究了在一個單一的近端左前降支病變選擇期經皮冠狀動脈成形術的25 個患者，并發現使用99mTc16獲得的閉塞圖像灌注缺損。他們發現近端和遠端病變之間的顯著差異，最重要的是，唯一有關灌注缺損的存在或缺失的因素是側支血管。此外，我們最近展示了灌注在閉塞的高度相關的動脈側支血流儲備區域心肌缺陷的程度和嚴重性，這是一個在球囊閉塞期間從冠狀動脈的壓力計算得到的在理論上和臨床上的側支循環的驗證指標，并可用于定量評估有意識人類的側支血流。這項研究與血管造影研究結果一致，冠狀動脈類似病變與高度可變的功能性嚴重程度可能會有所不同。

5.2 心肌灌注過程中評估經皮冠狀動脈成形術與99mTc鎝替曲膦99mTc鎝替曲膦是一個可靠的心肌血流示蹤劑，超過生理范圍以最小的流速再分配，類似于鎝。示蹤劑被細胞攝取是一個依賴于新陳代謝的過程，可能由于代謝阻斷被抑制，但可能與三磷酸腺苷水平是不相關的，并且不涉及陽離子通道傳輸，包括KATP通道，這目前在缺血性前兆時發揮了舉足輕重的作用。因此，即使在尼可地爾預處理組，注射鎝替曲膦的血管成形術過程中允許對心肌灌注的急性冠狀動脈閉塞效果的準確評估。

5.3 由尼可地爾預處理抑制ST段抬高的機制 一些機制的提出用來解釋灌注和ST段移位的差異與尼可地爾的關系減小。首先，本研究使用的尼可地爾劑量既不改變負荷也不改變速率壓產物，其計算公式為心肌氧消耗的指數。后者參數的任何減少可以減弱預期局部缺血的總負擔，然而，這與尼可地爾的情況不同。增強氧氣輸送至缺血心肌對于急性缺血心臟來說是一個潛在機制。動物實驗和人類的研究已經產生尼可地爾可能誘發冠狀動脈血管擴張和刺激側枝血管恢復的藥理證據。在目前研究中，兩組之間局部缺血的嚴重程度沒有觀察到差異，表示在ST段抬高開始下降時氧傳輸的增強沒有發揮重要作用。因此，尼可地爾主要的心臟保護機制可能是其對通過KATP通道心肌細胞的直接作用。

5.4 由尼可地爾誘導的細胞保護作用與以往的研究相比 以前的報告表明了在鍛煉缺血性心臟疾病的患者過程中，尼可地爾對心室性能和缺血耐受的有益效果。我們先前的研究在人類中使用相同的經皮冠狀動脈成形術模型，表明尼可地爾預處理的預先調節作用值得盡可能為缺血前3分鐘的程度。然而，這些研究都沒有解釋對缺血的細胞保護作用側支循環的混合作用，因為在缺血的時間沒有確切的心肌血流量數據是可用的。只有兩項研究表明尼可地爾延長心肌細胞到使用經皮冠狀動脈成形術模型在臨床抵御缺血的內在能力。在這些研究中，側支循環的作用是通過使用遠端病變到閉塞部位和心大靜脈氧飽和度的冠脈血流量速度來消除。正如我們的研究，與對照組相比，尼可地爾預處理組ST段抬高反應在患者中顯著減少，流速或心大靜脈氧飽和度沒有區別。相反，KATP通道與格列本脲抑制劑，KATP通道阻斷劑，在動物中抑制尼可地爾，阿里卡林，和克羅卡林的心臟保護作用。此外，Tomai等人在人類經皮冠狀動脈成形術觀察到在連續球囊擴張期間當鉀離子通道發生藥理學阻斷時，接受經皮冠狀動脈成形術手術的患者缺乏獲得對缺血的遞增耐受。這些觀察結果包括我們的研究明確支持KATP通道在這種保護作用中發揮關鍵作用這一假設。

6 研究的局限性

這項研究有一些局限。首先，并沒有采用雙盲安慰劑對照的設計。然而，客觀心電圖的選擇和測量，以及缺血嚴重程度的微量圖定量分析由尼可地爾預處理的患者信息未知的評估者進行。其次，近期心絞痛的患者被排除在外，以避免在日常活動中發生心肌的缺血性損傷。先前的報告表示大多數在正常活動中發作的缺血，其發生并無癥狀。雖然我們排除這些懷疑有不完全心絞痛預警系統的患者，如糖尿病，陳舊性心肌梗塞，和嚴重的多支血管病變患者（對只有近端左前降支狹窄而其他血管無顯著狹窄的患者進行研究），這種方法學的限制可能影響我們的結果。最后，伴隨藥理學的藥物阿司匹林，噻氯匹啶，鈣通道阻滯劑和長效硝酸鹽的存在是一個額外的混雜因素。但是，對照組和尼可地爾組之間在藥理水平方面沒有觀察到差異。因此，這是不可能影響尼可地爾組和對照組之間結果的比較。

7 結論

這項研究的結果強有力地支持了尼可地爾具有心臟保護作用的假設，這表明用該藥物進行藥物預處理是有效的。由尼可地爾預處理引起的缺血性損傷的衰減似乎賦予接受經皮冠狀動脈成形術與冠狀動脈旁路移植術患者的保護作用。