雙環醇片預防抗結核治療藥物性肝損害25例臨床觀察

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院（150001）陳墨洋 趙勇華 李晶媛 李樹臣

近年來，我國結核患病率呈上升趨勢，而結核病的治療又存在治療時間長、聯合用藥多、不良反應多等特點，極大地影響了患者在治療中的依從性。而有研究表明初治肺結核患者一線抗結核治療方案的臨床治愈率達90%以上[1]，但在抗結核治療的2個月內藥物性肝損害發生率約為40%。因此，有效的預防治療過程中肝損害的發生，對于提高結核病的治愈率至關重要。由于在臨床治療中輔以護肝藥物百賽諾（雙環醇片）預防藥物性肝損害已有很多成功的案例[2][3][4][5]，因此本研究就25例結核患者作一觀察報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇哈爾濱醫科大學附屬第二醫院感染病科門診2014年1月～2014年12月就診的初治結核患者并告知加用護肝藥物雙環醇片并征得同意的患者中，隨機抽取 25例確診的結核病人，其中包含2例結核性淋巴結炎患者。男性14例（56%），女性11例（44%），年齡26～63歲，平均（40±15）；患者的診斷參照衛生部《肺結核門診診療規范（2012 年版) 》完成，根據病史和檢查均為確診病例[4]；25例患者肝功能均正常，初始采用標準化狼結核治療方案；均排除基礎肝病及高危因素。急性藥物性肝損害（DILI）的診斷按照國家藥物不良反應監測中心《常見嚴重藥物不良反應技術規范及評價標準》執行，使用正常劑量藥物4～8周后，出現連續2次檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）＞40U/L（正常值上限），或/和總膽紅素（TBIL）＞1×ULN（正常值上限）；或出現單次檢測ALT＞2×ULN（正常值上限2倍）或TBIL＞2×ULN（正常值上限）者定義為肝損害[5]。

1.2 治療情況 按照《肺結核門診診療規范（2012 年版)》推薦的藥物治療方案，25例患者按初治肺結核用藥，給予2HRZE/4HR 或2H3R3Z3E3/4H3R3（H ：異煙肼，R ：利福平，Z ：吡嗪酰胺，E ：乙胺丁醇）規范治療，同時加用雙環醇片25mg，每日3次口服。

1.3 觀察項目 觀察患者治療后第1周、第2周、第4周、第8周的臨床癥狀、體征和肝腎功情況。癥狀包括乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、肝區不適等，體征包括黃疸、肝大、腹水、精神狀態等、肝功能包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）。治療過程中如出現藥物性肝損害及發生嚴重藥物不良反應的患者則中斷或改變原治療方案。

2 結果

規范化抗結核治療加用雙環醇治療結束后，25例患者中有1例63歲男性發生急性藥物性肝損害，ALT達到302U/L，AST為289U/L，TBIL76.26μmol/L，發生率為4%。未出現急性藥物性肝損害的患者為24例，平均年齡42.3±15.0，ALT（）為56.26±0.02U/L，AST（）為48.32±0.05U/L，TBIL（）為21.41±0.03μmol/L。

3 討論

結核病在治療上耗時較長、聯合多種藥物同時應用且用藥劑量大等特點突出，治療過程中的不良反應及并發癥時有發生。調查證實治療上采用的以異煙肼（H）、利福平（R）和吡嗪酰胺（Z）為核心的化療方案，肝損害的發生率從2.5%至34.9%[6]。國內有研究者2008年至2012年連續追蹤研究發現，抗結核藥物所致DILI僅次于中草藥，占DILI患者的18.2%～25.9%[7]。因此在使用這些藥物時及早預防藥物反應，減輕患者痛苦，提高治療依從性至關重要。

研究發現，DILI的發生時間多在用藥后1周至3個月內，在1～2周和2個月左右多發。容易引起DILI的藥物主要是初治肺結核所用的H 、R 和Z三種藥物[8]，且這三種藥物在引起DILI中起到了協同作用[9]。而《肺結核門診診療規范（2012 年版)》推薦的藥物治療方案中，明確要求初治肺結核采用2HRZE/4HR 或2H3R3Z3E3/4H3R3[4]。E 是一種抑制細菌細胞壁合成的抑菌藥，必須聯合其他藥物使用，不良反應比較少。H可以透入細胞內和病變組織中, 對細胞內、外的結核菌均有殺菌作用。H的代謝產物乙酰肼和異丙肼是產生肝損害的主要原因，除了肝臟的毒性作用，對神經系統亦有影響，因為H與維生素B6結構相似，能競爭同一酶系或兩者相結合從尿中排泄增多，導致維生素B6缺乏。而維生素B6缺乏會導致腦內γ-氨基丁酸不足，遂出現中樞興奮、頭痛、驚厥、抽搐等不良反應。R是一種半抗原，能結合蛋白質附在細胞膜上，刺激機體產生抗體，不良反應以血液系統和泌尿系統損害為主，但是導致病例致死的原因大都是肝損害所致肝衰竭以及過敏性休克，因為該藥在肝微粒體酶的誘導作用可以增強H的肝毒性，同時對膽紅素的代謝產生競爭性抑制，易產生膽汁淤積。Z引起的肝損害與藥物在肝內淤積有關[10]。

治療過程及早給予保肝藥物可以有效降低抗結核藥物所致DILI的發生率。基于循證醫學理念，選擇了雙環醇片（化學名：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯苯），該藥是國家一類化學新藥，Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗結果顯示出服用方便、安全性好，有明確的保護肝細胞、改善肝功能的療效[11]。近年研究證實，該藥可以影響T淋巴細胞亞群，用藥后顯著增加CD4+細胞，降低CD8+細胞，從而有助于預防抗結核藥物所致的肝損害。此外，雙環醇對線粒體損傷及細胞核具有保護作用，通過抗氧化作用抑制自由基與膜分子的共價結合，從而維持肝細胞膜的穩定性。促使蛋白質合成，抵抗正常肝細胞的凋亡，顯著減輕肝損害所致的ALT、AST升高，減輕肝細胞炎癥壞死從而保護肝細胞。

此次臨床觀察表明，加用雙環醇后DILI的發生率為4%，而且發生在敏感的高齡患者[10]。但是本例收集病例過少，有必要進一步增加病例數，驗證加用雙環醇治療的有效及可行性。