小細(xì)胞肺癌放化療后誘發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病1例

劉秋蓮 湯志謀 付春鳳 萬 勇 劉 夢 張水生

小細(xì)胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的13% ～25%，臨床上因其進(jìn)展迅速、早期播散、對放化療敏感等獨特的生物學(xué)行為，30年前就將其與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)相區(qū)分［1］。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是一種原始及幼稚淋巴細(xì)胞在造血組織異常增殖并浸潤各組織臟器的造血系統(tǒng)克隆性疾病。臨床上起病多急驟，有發(fā)熱、中至重度貧血、皮膚黏膜及內(nèi)臟出血等表現(xiàn)［2］。小細(xì)胞肺癌放、化療后誘發(fā)急性白血病的病例罕有報道，現(xiàn)將我院收治的1例小細(xì)胞肺癌放、化療后誘發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病病例報告如下。

1 病例報告

患者，男性，52歲，因咳嗽、咳痰及痰中帶血1個月于2013年11月4日入院。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝脾未觸及。胸部CT平掃+增強:兩肺紋理清晰，右肺門影增大，局部見一大小約2.0 cm×4.0 cm×6.0 cm不規(guī)則形軟組織密度腫塊影，增強掃描呈輕度強化，病灶匍匐生長伸入肺門血管之間，提示右肺門占位，肺癌可能。氣管鏡提示右中葉支氣管新生物，活檢診斷“右肺”肺小細(xì)胞癌。免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞ck(+/-)，syn(+)，CD56(+)，cgA(-)，NSE(-)。血常規(guī)示 WBC 4.2 ×109/L，HGB 133 g/L，PLT 135 ×109/L，生化檢查各項指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。于2013年11月9日、2013年11月30日、2013年12月26日、2014年1月21日先后采用EP方案化療(順鉑30 mg，D1～D4;VP-16，100 mg，D1～5)4個周期。第4次化療后復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞正常，一般情況可，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。2014年2月17日第5次入院，于2月24日給予局部放療:50 GY/25 Fx，繼續(xù)同步完成EP方案2周期化療。血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.4 ×109/L，RBC 3.64 ×1012/L，PLT 112 ×109/L，HGB 112 g/L。放化療后，一般情況可，查體同前。骨掃描提示右肩關(guān)節(jié)放射性濃聚灶，性質(zhì)待定，骨轉(zhuǎn)移待除外。右肩關(guān)節(jié)MRI提示未見異常。腦MRI增強掃描提示未見異常。臨床評估:CR。2014年6月9日行全腦預(yù)防放療:DT:30 GY/15 Fx。之后，監(jiān)測血常規(guī)等，未發(fā)現(xiàn)異常。2015年6月14日因發(fā)熱1周入院。體溫38～39℃，無咳嗽，感乏力，活動后氣促。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。血常規(guī)示 WBC 53.8×109/L，N18%，RBC 2.37×1012/L，PLT 31×109/L，HGB 65 g/L。2015年6月14日生化檢查:白蛋白 32.9 g/L、直接膽紅素 9.8 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 51 IU/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶54 IU/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶126 IU/L、堿性磷酸酶146 IU/L、膽堿酯酶 4452 IU/L、尿素氮 9.16 mmol/L、尿酸 796 μmol/L、β2-微球蛋白7.83 mg/L、其它生化指標(biāo)均為正常。骨髓片示:骨髓增生極度活躍，粒系占2.00%，紅系占1.25%。淋巴系統(tǒng)占96.75%。原始+幼稚淋巴細(xì)胞占93.50%，該類細(xì)胞大小不一，外形較規(guī)則，核型以圓形、橢圓形為主，少數(shù)可見胞核有凹陷、切跡或裂痕，核染色質(zhì)顆粒狀，多數(shù)可見1～2個較明顯核仁，胞漿染成深蘭色或淡蘭色、無顆粒，成熟淋巴細(xì)胞少見。涂抹細(xì)胞易見。粒、紅二系高度受抑，粒系各階段缺乏或比例明顯下降，有核紅少見，成熟RBC大小較一致。全片約檢見3個巨核細(xì)胞。血小板少見。組化染色，POX:100%(-)、對照(+)。診斷:急性淋巴細(xì)胞白血病。

2 討論

小細(xì)胞肺癌(SCLC)臨床上表現(xiàn)為肺門腫塊和縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引起的咳嗽和呼吸困難，常伴有轉(zhuǎn)移癥狀、體質(zhì)下降、乏力、骨痛和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。SCLC特有分期為局限期和廣泛期。局限期的定義為病灶局限于一側(cè)胸腔，并且能夠被一個放療野涵蓋，包括對側(cè)縱膈和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。廣泛期的定義為超出一側(cè)胸腔，其中可能包括惡性胸膜浸潤或心包浸潤或血源性轉(zhuǎn)移，包括對側(cè)肺門和鎖骨上轉(zhuǎn)移。全部SCLC都需要化療，最常用的初治方案是EP方案(足葉乙甙+順鉑)。EP+胸部放療是局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療［3］。本例患者初診時有咳嗽、咳痰及痰中帶血臨床癥狀，胸部CT平掃+增強與右中葉纖支鏡活檢診斷小細(xì)胞肺癌。2013年11月至2015年6月共計在我院入住11次，前6次化療方法均為EP方案，第5、6次且給進(jìn)行局部放療，DT:50 GY/25 Fx。第7次入院給予扶正免疫支持治療和全腦預(yù)防放療，DT:30 GY/15 Fx。第8、9、10次入院均為復(fù)查及扶正免疫支持治療。最后一次入院，WBC 53.8×109/L異常升高，行骨髓穿刺，骨髓報告診斷急性淋巴細(xì)胞白血病，確診急性淋巴細(xì)胞白血病后患者家屬放棄治療自動出院。從診治全過程分析本病例可以診斷為小細(xì)胞肺癌放化療后誘發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病。

本例小細(xì)胞肺癌患者共進(jìn)行6次EP方案化療及2次放療，放化療結(jié)束后1年發(fā)生急性淋巴細(xì)胞白血病。小細(xì)胞肺癌放化療后誘發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病可能與下列因素有關(guān):①化療:1990年，國際抗癌研究中心(IARC)頒布的化學(xué)致癌物評定專刊中，對人致癌的第1類致癌物中有一半為藥物，其中抗癌藥物占主要地位［4］。Felix等報道依托泊苷可與DNA，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ形成三聯(lián)體，阻斷該酶的連接活性，使DNA鏈斷裂，引起基因重排［5］，從而引發(fā)白血病。也有報道認(rèn)為給藥方式、給藥劑量、給藥周期等［6］均會影響治療相關(guān)性白血病的發(fā)病風(fēng)險。②放療:惡性腫瘤術(shù)后放療也是引起繼發(fā)性白血病的常見原因，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生率與放療劑量有相關(guān)性。可能與放療引起造血干細(xì)胞DNA堿基脫落、轉(zhuǎn)換、顛換產(chǎn)生移碼突變或點突變，DNA鏈斷裂，產(chǎn)生基因突變和染色體畸變，使白血病發(fā)生率增加［7］。因此小細(xì)胞肺癌患者在放化療期與結(jié)束后，應(yīng)加強監(jiān)測。患者有低熱和白細(xì)胞異常，排除感染和復(fù)發(fā)因素后，應(yīng)及時行骨髓穿刺，從而達(dá)到早期知曉白血病的發(fā)生，爭取較好的化療效果。臨床上對小細(xì)胞肺癌患者在保證放、化療效果的同時也應(yīng)拉長放、化療間隔時間，減少放、化療劑量從而避免白血病的發(fā)生。

［1］羅斗強，吳 寧.小細(xì)胞肺癌的影像學(xué)檢查〔J〕.中國醫(yī)刊，2008，43(12):18-20.

［2］許文榮，王建中.臨床血液學(xué)檢驗〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社，2014:260-264.

［3］張 力.2010年第1版NCCN臨床腫瘤治療指南小細(xì)胞肺癌部分解讀〔J〕.國際呼吸雜志，2010，30(22):1355-1357.

［4］唐由君，殷 靜.急性白血病與第二原發(fā)癌〔J〕.北京中醫(yī)，2006，25(6):328-330.

［5］Felix CA，Hosler MR，Winick NJ，et al.ALL-1 gene rearrangements in DNA Topoisonerase Ⅱ inhibitor-related leukemia in children〔J〕.Blood，1995，85(11):3250.

［6］Kollmannsberger C，Beyer J，Droz JP，et al.Secondary leukemia following High cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced Germ cell tumors〔J〕.J Clin Oncol，1998，16(10):3386-3391.

［7］劉曉隗，董 兵，劉 學(xué)，等.非同期多發(fā)原發(fā)性肺癌放化療后誘發(fā)白血病1 例〔J〕.腫瘤防治研究，2014，41(3):287-288.