淋巴結外Rosai-Dorfman病的臨床病理分析

王翠梅 肖 芹 顧學文 朱長仁 劉 丹 王 軍

Rosai-Dorfman病又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML)，多發生于淋巴結內，結外病變少見。我們通過對6例淋巴結外Rosai-Dorfman病的臨床病理特征進行總結，并結合文獻復習，以提高對本病的認識，防止誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

例1，男性，61歲，2009年6月因左側胸壁腫塊來我院就診，無其他臨床癥狀，手術發現腫塊位于胸壁真皮內，直徑約1 cm，質地中等。術后3個月患者無意中發現原切口下方有一腫塊，約蠶豆大小，無不適，未重視，腫塊漸增大，于術后6個月來我院手術。手術中發現左側上胸壁見陳舊性手術瘢痕，長約5 cm，其下見一腫塊，約5 cm×2 cm，質地稍硬，活動度欠佳，表面欠光滑，邊界不清，與周圍無粘連，周圍皮膚顏色正常。其他實驗室檢查無異常。

例2，女性，24歲，發現前胸壁腫塊2年，皮膚表面略發紅，無明顯不適，然后腫塊逐漸增大，于2013年10月在揚州儀征市人民醫院手術切除腫塊。手術發現皮下腫塊:大小為4.5 cm×3 cm×1.5 cm，切面呈灰白灰黃色。

例3，男性，44歲，患者出現雙側鼻塞半年。專科檢查發現鼻中隔、左側中下鼻甲可見新生物，表面不光滑。鼻內鏡下見鼻中隔略左偏曲，手術中發現左側鼻粘膜、左側中鼻道可見明顯增生性腫物，腫塊大小為6 cm×5 cm，表面不光滑，顏色蒼白。

例4，女性，24歲，患者出現左膝關節疼痛6個月，活動受限，伴有膝關節局部皮膚升溫，自行休息2～3天后癥狀緩解。CT示:左側脛骨上段髓腔內見大片狀的密度增高影，內前緣見多發小囊狀的低密度影，脛骨骨皮質未見異常。MRI提示:左側脛骨上段見大片狀長T1長T2信號影，境界欠清。術中見脛骨內大量肉芽組織存在，類似局限性骨膿腫。

例5，女性，62歲，患者發現右側胸壁一腫塊3個月。術中發現于右側胸壁近腋窩處捫及一腫塊，約1.5 cm×1.5 cm大小，質地韌，邊界清楚。

例6，男性，59歲，患者出現活動后左髖部疼痛10余年，左下肢麻木，休息后緩解。后患者出現左髖部活動后疼痛加重，于當地醫院拍片檢查示:左股骨近端病變。本院CT:左側股骨頸及股骨上段見囊性密度影，邊界不光整，密度不均勻，邊緣見骨質硬化，其內見分隔及骨嵴影，局部股骨頸稍增粗，骨皮質完整，周圍軟組織未見明顯改變，左側髖關節解剖學位置正常，考慮為骨腫瘤樣病，干骺端纖維結構缺損可能，慢性骨感染不除外。本院ECT:左股骨近端及左側坐骨近髖關節處放射性增高。術中可見股骨近端髓腔內被魚肉樣軟組織占據，并有骨性間隔，形成分腔，打通分腔，取出魚肉樣軟組織約5 cm×4 cm。

1.2 方法

例1、例2、例3、例5所送手術切除的標本均經4%中性甲醛液固定24 h;例4、例6送檢軟組織經4%中性甲醛液固定24 h，骨組織經8%的硝酸脫鈣處理12 h后再經4%中性甲醛液固定。常規取材，脫水、透明，石蠟包埋，4 μm厚切片。采用PV-6000法行免疫組織化學染色，用已知陽性片作為對照，用PBS液代替一抗作為陰性對照。所用一抗 S-100、CD68、CD3、CD1α、HMB45、κ、λ購自福州邁新生物技術開發有限公司，LCA、CD20購自北京中杉金橋公司，染色結果經兩位有經驗的病理醫師在光鏡下進行判定。

2 結果

2.1 巨檢

例1.第一次手術切除標本:組織一塊，大小2.5 cm ×2.5 cm ×1.5 cm，內見一結節，直徑1 cm，切面灰白灰黃，質中。3個月后復發第二次手術切除標本送檢組織一塊:9 cm×5 cm×2.5 cm，剖開見腫塊一枚，4 cm×3 cm×2 cm，切面灰白灰黃色、質中偏脆，邊界不清。例2.皮膚及皮下組織一塊:4.5 cm×3 cm×1.5 cm，剖開見腫塊，4 cm ×3 cm ×1 cm，切面灰白灰黃色、質嫩。例3.冰凍組織:左鼻中隔新生物:灰白組織一塊，1.2 cm×1 cm×0.3 cm。右下鼻甲新生物:灰白組織2塊，1.5 cm ×1 cm×0.3 cm。另送常規病理檢查灰白組織一堆:6 cm ×4.5 cm ×1.5 cm，切面灰白、質地中等。例4.骨組織一塊:2 cm×2 cm×1 cm，另見碎組織一堆2.5 cm ×2.5 cm ×0.5 cm，切面灰白，質地中等。例5.組織一塊:3 cm×2 cm×2 cm，剖開見一腫塊1.5 cm×1 cm×1 cm，切面灰白灰黃色，質地中等。例6.灰白碎組織一堆:5 cm×4 cm×3 cm，切面灰白、灰黃，質地中等。

2.2 顯微鏡觀察

6例中4例鏡下形態相似，低倍鏡下均可見淡染區和深染區相間，形成大小不等的結節狀病灶。高倍鏡下淡染區內見增生呈片狀分布的組織細胞，細胞大，細胞直徑約為淋巴細胞直徑的6～50倍，胞質豐富，淡染或嗜酸性，核圓，居中，有的組織細胞胞質內可見吞噬的淋巴細胞、漿細胞;深染區見增生的淋巴細胞、漿細胞呈片、巢狀分布。例1于2009年第一次手術，標本鏡下見少量增生的組織細胞，組織細胞旁見漿細胞及淋巴細胞，但是可見大量的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞浸潤，形成多灶性小膿腫，“淡染區”和“深染區”的結構不明顯。手術3個月后復發，第二次手術，標本鏡下可見典型的“淡染區”和“深染區”相間的結節狀病灶。例2鏡下增生的組織細胞少，其旁的淋巴細胞、漿細胞亦較少，但增生的組織細胞體積大，超過淋巴細胞直徑的6倍，胞質嗜酸性，部分組織細胞內見吞噬的淋巴細胞、漿細胞，細胞核圓或卵圓形，可見小的嗜堿性核仁，周圍淋巴細胞、漿細胞少，但有隱約可見“淡染區”和“深染區”交替的結構。

2.3 免疫組化結果

增生的組織細胞S-100陽性，CD68弱陽性或陰性，HMB45、CD3、CD1α、LCA、CD20 均陰性;增生的淋巴細胞可見 CD3、LCA、CD20部分區陽性，κ、λ均陽性，比例約1∶3。

2.4 病理診斷

6例診斷為淋巴結外Rosai-Dorfman病。

2.5 隨訪

6例患者隨訪6～50個月，至2014年4月均健在。

3 討論

Rosai-Dorfman 病于 1969年由 Rosai和 Dorfman［1］首先報道，并將其命名為竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病，后來發現本病在淋巴結外也可發生，故又稱為Rosai-Dorfman病。本病在淋巴結外的多個部位均可發生，包括皮膚、骨、鼻及鼻竇、氣管、喉、肺、中樞神經系統、乳腺、眼眶、涎腺、腸道、腎、指骨、軟組織等。國內從1992～2014年4月共報道了259例，其中僅有結外病變的病例報道了230例，報道最多的為皮膚病變，共76例，孔蘊毅等［2］的報道是迄今為止關于皮膚Rosai-Dorfman病變最多的一篇報道;其次為中樞神經系統病變，一共報道了42例;而子宮內膜僅見一例報道［3］。

淋巴結外Rosai-Dorfman病一般在病變部位形成腫塊或呈息肉樣突起，其最主要的診斷要點為:低倍鏡下，病變內見淡染區和深染區交替存在，形成結節狀病灶。淡染區由增生的大組織細胞構成，其旁可見增生的淋巴細胞、漿細胞形成深染區。高倍鏡下示增生的大組織細胞直徑約為淋巴細胞直徑的6～30倍，細胞核圓或卵圓形，偶見雙核或多核，少數細胞核內可見小的核仁，核分裂象十分罕見;細胞漿豐富，淡嗜酸或胞漿空淡，胞漿內可見吞噬的淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞或中性白細胞等，部分組織細胞胞漿內吞噬較多的炎細胞形成“豆袋樣細胞”。

淋巴結外Rosai-Dorfman病具有典型的病理形態學改變時比較容易診斷，但是當增生的大組織細胞較少，呈單個的散在于淋巴細胞、漿細胞之間，并有較多的中性白細胞浸潤形成膿腫時，容易誤診為炎性病變。但是炎性病變患者臨床有發熱、局部觸痛等臨床癥狀，慢性炎性病變患者多為急性炎性病變拖延而成。形成的腫塊內有較多的淋巴細胞、漿細胞、中性白細胞等炎細胞，病變內如有組織細胞的增生，則增生的組織細胞體積明顯小于Rosai-Dorfman病內的組織細胞，胞漿少，胞漿內無吞噬的淋巴細胞。免疫組化增生的組織細胞S-100(-)、CD68(+)。本文中的例1第一次送檢的手術標本鏡下因為可見較多的膿腫，使診斷醫生反而忽略了真正的病變，誤診為炎性病變。第二次復發，才明確診斷了淋巴結外Rosai-Dorfman病。本文中的例2鏡下增生的組織細胞少，其旁的淋巴細胞、漿細胞較少，纖維化明顯掩蓋了增生的組織細胞，初診時并未明確診斷，后經江蘇省人民醫院病理科范欽和教授會診，診斷為淋巴結外Rosai-Dorfman病，因此找到特征性的組織細胞是診斷的關鍵。

淋巴結外Rosai-Dorfman病內增生的大組織細胞少，吞噬現象不明顯，“淡染區”和“深染區”分界不清，除了需要與炎性病變鑒別，還需要與以下的疾病進行鑒別:①纖維組織細胞瘤:此病好發于中青年人，圓形或類圓形結節，無包膜，周界清楚或欠清晰，直徑多在3厘米以下，切面呈灰白色、灰黃色至黃褐色。結節內見增生的組織細胞、纖維細胞、泡沫細胞，部分區可見增生的杜頓巨細胞，散在的慢性炎細胞浸潤。免疫組化示增生的組織細胞及泡沫細胞 S-100(-)、CD68(+)。②郎格漢斯細胞組織細胞增多癥:增生的郎格漢斯細胞組織細胞中等大小，界限不清，胞漿透明或嗜酸性，卵圓形核的外形不規則，常有切跡，可見特征性核溝。郎格漢斯細胞常常間雜有大量的嗜酸性粒細胞浸潤，間質內纖維增生。免疫組化標記郎格漢斯細胞CD1α(+)、S-100(+)、CD68(+)。③鼻硬結病:發生在鼻和鼻竇部的Rosai-Dorfman病必須要與鼻硬結病鑒別。鼻硬結病鏡下可見空泡樣組織細胞、中性粒細胞和漿細胞，但此空泡樣組織細胞S-100陰性，吉姆薩染色可以找見鼻硬結桿菌;Rosai-Dorfman病則是組織細胞S-100蛋白陽性，吉姆薩染色陰性。

本病的病因及發病機制目前并不明確。Levine等［4］認為Rosai-Dorfman病與 HHV-6、EBV 感染有關，但是Hsiao等［5］研究了14例Rosai-Dorfman患者組織中的EB病毒和HHV的基因序列均陰性;Ai-Daraji等［6］于2010年報道了 Rosai-Dorfman病合并 EBV或SV40感染的病例;因此Rosai-Dorfman病與病毒感染的關系目前并不能確定。有的學者還認為Rosai-Dorfman病變與患者的免疫系統紊亂有關，有散在的皮膚Rosai-Dorfman病合并自身免疫性溶血［7］或繼發系統性紅斑狼瘡的報道［8］，但患者是因為免疫系統紊亂繼發了Rosai-Dorfman病，還是Rosai-Dorfman病組織細胞增生，引發了免疫系統的紊亂，目前并不清楚。申政磊等［9］報道了淋巴結內的Rosai-Dorfman病合并淋巴瘤的病例并進行文獻復習，他們在文獻復習中指出Rosai-Dorfman病與淋巴瘤的發生并沒有固定的時間先后順序，因此Rosai-Dorfman病與淋巴瘤的發生是否有內在關系，需要進一步研究。

淋巴結外Rosai-Dorfman的病因不明，目前也無規范的治療措施。對于腫塊，完整地手術切除，大多數患者都能獲得滿意的治療效果，偶爾有復發的病例。對于不能采取手術治療或手術不能完全切除的病變，可嘗試皮質類固醇療法或放射外科療法，亦有學者［10］認為可以采用伊馬替尼聯合α干擾素治療Rosai-Dorfman病。

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［3］徐佳佳，張麗華.淋巴結外Rosai-Dorfman病3例臨床病理觀察〔J〕.診斷病理學雜志，2013，23(10):596-599.

［4］Levine PH，Jahan N，Murari P，et al.Detection of human herpesvirus 6 in tissues involved by sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy(Rosai-Dorfman disease)〔J〕.J infect Dis，1992，166(2):291-295.

［5］Hsiao CH，Tsai TF，Yang TH，et al.Clinicopathologic characteristics of Rosai-Dorfman disease in a medical center in northern taiwan〔J〕.J Formos Med Assoc，2006，105(9):701-707.

［6］Al-Daraji W，Anandan A，Klassen-Fischer M，et a1.Soft tissue Rosai-Dorfman disease:29 new lesions in 18 patients，with detection of polyomavirus antigen in 3 abdominal cases〔J〕.Ann Diagn Pathol，2010，14(5):309-316.

［7］Grabczynska SA，Toh CT，Francis N，et al.Rosai-Dorfman disease complicated by autoimmune haemolytic anaemia:case report and review of a multisystem disease with cutuneous infiltrates〔J〕.Br J Dermatol，2001，145(2):323-326.

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［9］申政磊，毛文文，尹列芬，等.Rosai-Dorfman病合并淋巴瘤二例附文獻復習〔J〕.中華血液學雜志，2010，31(10):701-703.

［10］張 戈，尹青松，左文麗，等.伊馬替尼聯合α干擾素治療Rosai-Dorfman病一例〔J〕.中華血液學雜志，2010，31(10):708-709.