中藥飲片生產企業常見問題分析及對策建議

北京市平谷區食品藥品監督管理局（101200）唐利

2014年1 月～2015年6月期間，本人多次作為組長參加北京市中藥飲片生產企業GMP認證現場檢查、參加轄區內中藥飲片生產企業日常監督檢查。通過認證現場檢查和日常監督檢查，中藥飲片生產企業雖然基本符合《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》及中藥飲片附錄的要求，但企業還應關注日常工作上的部分問題。

1 中藥飲片生產企業GMP認證現場檢查的基本概況

經檢查發現，大部分企業組織機構基本健全，生產廠房布局基本合理，生產設備和檢測儀器能夠滿足生產和質量控制的需要，生產管理、質量管理、文件管理基本符合《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》。基本情況如下。

1.1 企業基本按照《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》及中藥飲片附錄的要求，建立了質量管理體系并制定了質量方針與質量目標，建立了從供貨商審核、物料采購、驗收、檢驗、物料發放、生產、成品放行、銷售發運的管理文件。硬件和人員基本能夠滿足中藥飲片的生產和質量需求。制定了質量風險管理規程，建立了包括變更控制、糾正與預防措施管理、產品質量回顧管理、偏差處理、實驗室OOS處理程序等風險管理文件。

1.2 企業建立了與中藥飲片生產質量管理相適應的管理機構，有相應的組織機構圖，涵蓋生產制造、質量管理、質量控制、物料管理、設備管理等各個環節，質量保證部和生產部獨立設置，明確了企業負責人、生產負責人、質量受權人和質量負責人及各個崗位的職責。

1.3 企業制定了有關培訓的管理制度和年度培訓計劃，通常由質量保證部負責公司員工的培訓工作，按培訓計劃，實施培訓、考核，對各級員工定期進行培訓考核并評估培訓結果，同時建立了培訓檔案。企業按規定要求進行人員健康體檢并建立了健康檔案。

1.4 企業建立了設備管理規程和設備臺帳，生產設備及檢驗儀器能滿足現有生產品種生產及檢驗需要，關鍵的生產設備經過了驗證。供應商均按照供應商考核標準經過考核及評估。企業基本按照文件要求對原輔料和成品進行了留樣，并建有留樣臺賬和留樣觀察記錄，建立物料復驗管理規程，明確對物料有效期與復驗期的管理。

1.5 企業制定了確認和驗證的管理文件，制定了驗證方案，驗證內容涵蓋設備確認、產品工藝驗證、清潔驗證等，并通常經過質量保證部的批準后按方案實施，同時建立了確認與驗證的相關文件和記錄。對新增的生產、檢驗設備進行了備案，開展了安裝和運行確認和驗證。

1.6 企業建立了文件管理體系，制定了文件編制、審核、批準、修訂、培訓、保管、分發和收回等管理規程，保存了相應記錄。建立了物料和產品的質量標準、工藝規程、生產操作規程、取樣與檢驗規程、崗位操作規程，以及試劑試液、廠房設施設備、人員培訓、變更控制、偏差處理、質量風險管理、糾正預防措施和產品質量回顧等方面的管理規程。

1.7 企業能夠配備與飲片生產規模基本適應的質量管理和檢驗人員，建立了與質量控制和質量保證相適應的各項管理規程和操作規程，建立了物料和產品的內控質量標準。專人行使質量保證和質量控制責任，質量控制實驗室配備了與現有飲片生產品種相適應的儀器設備。建立并執行了供應商管理、變更控制、偏差處理、質量風險管理、實驗室OOS處理、用戶投訴管理、糾正預防措施和產品質量回顧等質量控制措施，建立了產品銷售、發運、退貨和召回管理規程，建有產品發運記錄、藥品退貨記錄。

1.8 企業制訂了自檢管理規程，建立了自檢計劃和方案，成立自檢小組，能夠按自檢規程組織自檢，并有記錄。自檢完成后形成自檢報告。

2 中藥飲片生產企業日常工作中存在問題及建議

2.1 企業的重要崗位人員流動頻繁。如有的企業GMP認證通過后不足三個月質量管理負責人、生產管理負責人就離開，到其他單位去任職，建議企業及時做到：①招聘符合規范要求的質量管理負責人、生產管理負責人并到北京市食品藥品監督管理局做變更備案手續。②原質量管理負責人、生產管理負責人向新接手的質量管理負責人、生產管理負責人做好交接手續，確保質量管理負責人、生產管理負責人的各項職責的貫徹實施。③質量管理負責人、生產管理負責人向下屬相關人員做好溝通、了解情況、掌握第一手資料，盡快進入角色。④履行質量保證和質量控制的職能，對企業各個部門執行GMP進行監督和制約。

2.2 企業的崗位培訓有效性差。企業制定了培訓計劃、培訓內容及考核評估。但應關注崗位培訓效果，建議做到以下幾點：①針對不同的崗位，選擇不同內容的培訓。如采購崗位，就應該培訓“中藥材鑒別”方面的內容。掌握中藥材鑒別的技能。有的企業采購人員的學歷證書、技術職稱證書全都是“汽車專業”的證書。②企業可安排“中藥材的采購”人員到中藥材種植基地實地考察，請藥農講“藥材鑒別”的技巧。不要憑企業的訂貨單據到中藥材供應商直接采購，供應商給什么樣規格等級的就是什么樣的。③企業應不定時地請中藥材老藥工進行講課，進行考核評估，把授課內容、評估結果存入員工檔案中。④企業應隨時關注國家食藥總局、市局、市藥檢所、市醫藥行業協會等部門發出的“培訓”信息，妥善安排相關人員進行學習。⑤企業應與重要崗位的人員簽訂“在本企業工作多少年”以上的合同，留住人才，做到重要崗位的人員相對穩定。

2.3 企業在炮制過程中，未對不同等級、規格的藥材進行恰當的炮制。建議企業關注“蒸、煮、悶潤、炒、煅制”等生產環節中的藥材等級或規格。

①現場檢查發現企業在生產過程中，依據同一個工藝數據參數、使用同一設備、投入同樣的輔料，忽略了藥材的規格，造成成品質量有差異。如：悶潤，藥材規格不同，在同樣的時間里，大的悶潤不透，有生心，小的容易吸水過量，造成粉泥狀，達不到“藥透水盡”的目的。蒸煮，大的蒸煮不透，小的蒸煮成爛泥狀。炒制，大的炒不到顏色的要求，小的易炒成碳。煅制，如煅牡蠣。性狀鑒別：殼呈不規則的片狀、扁長圓形或扁卵圓形，大小不一，薄厚不等，小者長數厘米，大者可達50厘米，寬4～10厘米。外表面灰色，稍凸起，顯粗糙，層紋分明顯波狀。內面乳白色或雜灰色斑塊，較平滑稍凹陷，微有光澤。殼頂層紋緊密，有凸起的脊和凹溝槽。質較堅重，不易破碎。斷面白色，成層片狀。氣無，味微咸。企業將上述牡蠣藥材用破碎機進行破碎，在進行煅制。大塊在同樣的溫度、時間中，煅不透，達不到質的酥松的目的，小塊或極小塊易煅成細粉。②針對上述情況，建議企業做成幾種不同規格的篩子，對同一品種不同規格的藥材過不同的篩網，采取不同的生產方式。③對同一品種不同規格的藥材在生產時，對生產工藝要做驗證。重新確定“裝量、溫度、時間”等不同工藝參數。④根據不同工藝參數，制定生產崗位的SOP，使生產崗位的操作性更強，降低企業的資源浪費。

2.4 企業對中藥材、中藥飲片的儲存方式千篇一律，針對性差。建議企業在儲存過程中應根據不同性質采取不同的養護方法及措施。

2.4.1 易生蟲類藥材的儲存養護 首先要選擇干燥通風的庫房，室內溫度不應過高，最高不得超過30℃，相對濕度不得超過60%，庫房內不宜陽光直射，潮濕的應有通風設施，在地面上可鋪放石灰、爐灰、木炭或用無水氯化鈣吸潮劑進行吸潮。垛底墊木應墊高到40厘米以上，在墊木上最好鋪上木板，蘆席或油毛氈等隔潮，使藥材保持經常干燥。其次要保持庫內外清潔，在這類藥材入庫前，應把空倉內的塵土，廢物等清除掉。平時對庫房內外及貨垛，也應經常進行打掃，不使害蟲和菌類有繁殖機會。為預防藥材生蟲，主要采取密封，冷藏、對抗、吸潮、氣調充氮等方法。

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①密封法：藥材放置在適當容器內嚴密封閉，使其與外界的光線，有害氣體以及害蟲細菌等隔絕，少受或不受各種自然因素的影響，就有可能保持其原有的品質，避免發生蟲蛀，霉變等損失。密封時，必須在氣溫較低，相對溫度不大時進行，一般以霉季前為宜。同時密封的藥材必須含水量正常，且是無蟲，無霉的，否則，在密封中容易發熱或發霉變質，反而起不到應急效果。密封的形式多種多樣，可根據藥材的性質、形狀、數量、環境、條件等選擇。

一般有按件密封，柜櫥、室內小室密封，整庫密封等。如按件密封，可用缸、壇、罐、箱、桶等盛裝后密封。采用密封的藥大多數是含脂肪油及芳香性藥材和種子類等。如玫瑰花、杏仁、桃仁、白芥子、菜菔子、全蟲、土鱉蟲等。

②冷藏法：易生蟲藥材，一般都適合于冷藏庫或冰箱冷藏，溫度保持在5℃左右即可，這種方法雖然較好，但濕度大，怕潮藥不宜采用。因此，對一些冷藏的藥材都要加固包裝，利用防潮物包裝，如能封固再冷藏，就更為妥當。凡經冷藏的藥材，因易吸潮，所以在出庫時要及時通風晾曬，以免發霉變質。

③石灰貯藏法：將石灰放入木箱或缸內及其他容器內，石灰占容器五分之二，用薄木板間隔，把藥物包好放在隔板上，將容器口封嚴，此種方法適用于帶粉性易生蟲藥材或種子類。如黨參、薏米、冬花等。

④對抗法：對抗法是中藥養護的一種傳統作法，這種方法適用于數量不多的藥材養護上，如牡丹皮與澤瀉同儲一起，澤瀉就不易生蟲，牡丹皮也不會變色。又如蘄蛇中放花椒、三七內放樟腦，土鱉蟲內放大蒜頭，當歸、瓜萎內放酒等，也都不易生蟲。這主要是利用同儲藥材能散發出來的特殊氣味，使害蟲不易生存，從而起到防止蟲害的作用。對于易生蟲但又不宜過度干燥的藥材，可用酒精防蟲駐貯藏，即將藥材放入缸內或壇內，另用一小瓶酒精放入底部，酒精瓶口用紗布蒙扎使其能逐漸揮發，在頂部再放一杯酒精，然后封嚴，像紅棗、黃精、杞子等。

易生蟲的藥材品種很多，如植物的根、莖、葉、花、果實、樹皮等，動物的骨、甲、皮、筋以及昆蟲類等，因其所含的成分不同，而適合于不同類型害蟲生活的習性和棲息，所以各種害蟲對藥材的危害程度也不盡一樣。如黨參、柏子仁、枸杞果等。

要防止害蟲損害藥材，除采用上述各種措施外，還要注意創造不利于害蟲生活條件。如控制庫房溫濕度，因各種害蟲最喜歡溫暖和潮濕，而怕熱、怕冷、怕干燥，當溫度16℃～36℃時，空氣相對濕度在60%以上，藥材本身含水量在10%以上時，大多數害蟲都能生活繁殖，而當氣溫升高到40℃以上或降低到15℃以下，害蟲的發育會延緩或停止，如果氣溫再升高或降低，害蟲就會死亡。

2.4.2 易泛油、發霉藥材的養護 儲存易泛油，發霉藥材，要選擇陰涼干燥通風的庫房，陳貨比新貨更容易泛油。所以在保管過程中必須本著先進先出，易壞先出的原則，防止藥品存放過久，預防這類藥材的方法有：①采取通風，吸潮來降低庫內溫濕度和藥材本身的水分，采用晾曬或烘烤的方法以除去藥材的多余水分，并殺滅霉菌。但烘烤要區別不同品種，并控制烘烤溫度,如枸杞子、柏子仁等只能通風不應烘烤。②經常進行翻堆倒垛，松包敞晾等方法，也能防止藥材受熱泛油。

2.4.3 易變色及散失氣味藥材的養護 保管易變色及散失氣味的藥材，應根據其特點設法控制一切促使藥材變色，散失氣味的客觀因素。①除把藥材放置干燥陰涼處外，還要嚴格控制庫房內溫濕度，一般以溫度不超過30℃，相對濕度保持在60%為宜。如果藥材本身含水量及庫內垛內的溫濕度正常，則不宜過多的通風，同時，還應防止陽光照射，以免引起變色及氣味散失。②不應與易吸潮，含水量較大及易生蟲的藥材堆放在一起，以防止其受潮和感染害蟲，更不要與有特殊氣味的藥材混放在一起，以免串味而影響藥材的質量。

2.4.4 對易融化、怕熱和易潮解的藥材采取的措施是：①在庫房的溫度過高或濕度過大時，應分別選擇氣溫低及空氣濕度適宜的天氣，進行適當的通風，以調節庫內溫濕度。但不要在陰雨或中午烈日時間進行。②密封：這類藥材都適于在霉雨季節前進行密封儲存。如厚樸、肉桂中的筒桂，條桂適宜整垛密封、硇砂、秋石適宜裝缸密封，硼砂，芒硝等如包封不嚴的也可采取整垛密封的方法進行養護。③晾曬：除芳香含揮發油或易風化類藥材不適于晾曬外，多數藥材都可以晾曬，但秋石怕潮不怕熱，如發生潮解時，可放在干燥處進行晾曬，曬后應貯存溫度較高而又干燥的庫房內，數量少的，在雨季時可用紙包好，放在火坑上或灶面上烘烤，這樣既能防止潮解又能防止融化。

2.4.5 氣調法在中藥養護中的應用 在中藥材貯存保管方面還有一種氣調法。此法是近年來研究使用的新方法。就是將藥材在密封的條件下，通過降低氧含量，提高二氧化碳含量，使蟲害窒息不能生存的貯存方法。

首先要把藥材裝箱碼垛，或放入一定的容器中密封起來，同時要在密封體的中間留有兩個氣孔，作為抽氣及進氣用。然后開動真空泵，抽出垛內氣體，當真空度達到26.7kpa～39.9kpa時停泵，要檢查有否漏氣現象。如無漏氣后，再繼續開泵抽氣，當真空度達到79.9kpa以上時，用二氧化碳從進氣口充入，并保持罩內外氣壓平衡，防止外界空氣滲入垛內。由出氣管口抽取一定量的氣體，用奧式氣體分析儀測定氧氣和二氧化碳的含量。當氧氣及二氧化碳的含量分別在8%以下和45%以上時，封存一個星期即可把害蟲殺死，這是殺蟲階段，繼而轉入繼續封存，防止蟲卵孵化及霉菌的生長，毎間隔半個月對密封垛內的氣體測定，氧氣控制在10%以下，二氧化碳控制在22%以上時，就可以達到安全貯存的目的。

此法用充氮抽氧手段讓蟲害窒息，使其不能存活，并有保持藥材原有的色澤及氣味等作用。特別是對易受螟蛾危害，質地松軟，含糖類、脂肪、蛋白質較多的鹿茸、海馬、狗腎等效果較滿意。但必須在具備真空泵、二氧化碳鋼瓶（容器）奧式氣體分析儀等設備的條件下方可應用。氣調法養護的基本原理是藥材在密封的條件下，由于機械脫氧或生物脫氧的結果，造成一定的缺氧狀態伴隨著二氧化碳的積累或其他氣體的置換，具有抑菌、殺蟲、和減緩藥材生物活動的作用，從而保證藥材原有品質的穩定性。

2.5 企業對物料供應商審計有欠缺，質量檔案內容不完整。建議企業完善供應商審計內容，切實起到供應商管理的目的。

2.5.1 企業對藥材供應商審計時，應把供應商的質量管理體系文件收集全，企業應掌握供應商的關鍵人員變更及注冊地址變更情況。

2.5.2 企業應與物料供應商建立 “誠信”體系。包括中藥材的生長期限、采集季節的信息；大小包裝品種內外一致；水分干燥情況一致等。

2.5.3 企業直接從農戶購入中藥材的情形。按照中藥飲片附錄第三十條第二項規定“直接從農戶購入中藥材應收集農戶的身份證明材料，評估所購入中藥材質量，并建立質量檔案”。建議建立含以下內容的質量檔案：①農戶的身份證、當地村委會的證明（如該同志在我村種植中藥材已有多少年，種植的品種是：寫出具體品種名稱，共種有多少畝藥材）附上種植藥材的照片。②企業應掌握農戶在種植藥材過程中使用的化肥、農藥、除草劑、二氧化硫等使用情況的信息。③在中藥材采集加工季節時，把藥材的藥用部位與國家藥典或中藥飲片炮制規范作對照，并作為企業的藥材留樣。

2.5.4 中藥飲片生產企業輔料的評估。部分企業對中藥飲片加工使用的輔料質量沒有評估，也未建立質量檔案，建議企業應做以下幾點：①從商場、超市購入的“醋、食鹽、黃酒”等輔料，企業應索取該商場、超市的“營業執照”的復印件加蓋公章。指定商場、超市的一名負責人作為企業的聯絡人或業務員，并簽訂“質量保證協議”和“購銷合同”。②索取“醋、食鹽、酒”等食用標準，企業存檔并按標準要求做好儲存及養護。③對企業使用燙制的“河沙”建議應該做到：一是確定“河沙”產地上游無污染；二是用飲用水洗滌“河沙”至清水無渾濁；三是晾曬“河沙”至干燥儲存備用，防止霉菌的滋生造成污染。四是“河沙”不能重復使用。

2.6 企業應積極關注“2015年版藥典”的實施 ①企業質量部負責人牽頭，其他部門參與，成立“宣傳、貫徹、實施新藥典”的組織機構，制定職責，落實到人。②審核企業所有“原料、輔料、成品”的質量標準與新版藥典進行對照，對變更的部分抓緊時間進行修改，作為變更文件對全體員工進行培訓。③企業應建立“變更標準”的臺賬，并進行分類。2015年10月31日前完成相應的變更工作，2015年11月30日前再次審核，做到準確無誤，便于2015年12月1日后貫徹實施。④變更前的原文件在2015年12月1日以后不能出現在現場。