工藝變更對中藥制劑質量的影響

北京市藥品審評中心（100061）陳旭 周立新 田曉娟 佟利家

北京中醫藥大學中藥學院（100102）倪健

（接7月下）

余彥海[20]在研究通脈方制劑提取工藝時考察了水和70%乙醇兩種溶劑，最終確定用70%乙醇作為提取溶劑，因為方中藥材含有大量淀粉等，若采用水提易糊化。佘金明等[28]探索了甘草酸醇提的醇濃度，發現甘草酸在過高的乙醇濃度中溶解度較低，故選擇了30%乙醇作為提取溶劑。

1.2 提取溶劑用量 一般情況下，提取溶劑的用量在藥材的10倍體積左右，根據藥材的性質，會做一些調整，比如花類藥材吸水性大，溶劑用量也會相應提高，然后根及根莖類吸水性差，相應的也會降低提取溶劑的用量。劉一衡等[5]考察了不同料液比對新疆藥桑桑葉總生物堿含量的影響，發現當料液比低于1∶15的時候，隨著料液比增加，溶劑量增加，兩相間的濃度差增加，總生物堿含量隨料液比的升高而增加；而當料液比高于1∶15的時候總生物堿含量隨料液比的升高而降低，這是由于總生物堿已經基本溶出，而溶劑增加會造成濃縮和過濾時的損失，從而導致總生物堿含量下降。鄭義等[10]發現提取高良姜時料液比當達到40∶1（mL/g）后，多糖基本已經浸提完全，增加緩慢，故從能源角度考慮確定料液比為40∶1（mL/g）。

1.3 提取時間 中藥材提取是一個溶劑滲透進藥材的細胞組織、產生可溶物質的溶解和可溶物質向藥材外或細胞外溶劑中擴散的過程。當細胞內溶液和藥材外或細胞外溶劑中的溶質濃度達到平衡狀態時，即已達到擴散平衡的狀態。在實際浸取過程中要控制浸出時間，不一定要達到完全擴散平衡狀態才結束，有些藥材中有效成分長時間受熱會導致生物活性的破壞，大量雜質成分溶出，結果得不償失。因此，浸出時間要控制適當，要根據具體情況而有所伸縮。要選擇有效成分的擴散接近平衡狀態時，即結束提取，重新加入溶劑進行下一次提取。周彩榮等[9]在微波提取山茱萸果核油時比較了不同時間的提取率，結果顯示在6min之內，果核油的提取率隨時間的增加而增大，然而在6min之后，其提取率會有略微的降低，主要是由于長時間提取后，細胞壁的破碎程度基本完全，但是分子鍵的斷裂使其發生了降解，影響了果核油的提取率。李晶晶[11]在考察鉤藤總堿冷浸時間時得出鉤藤總堿在24h時提取率最高，在48h后提取率下降較明顯。呂貞兒[15]考察了桑葉葉綠素的不同提取時間，結果表明提取時間為5h時，葉綠素的提取率達到最大值，但是隨著時間的增加，其含量有緩慢降低的趨勢，主要是因為長時間的高溫使葉綠素降解。曹佳佳等[18]在采用超聲波提取西紅花苷時發現提取效率在30min之后出現緩慢下降，可能是由于西紅花苷在長時間的超聲波熱效應下分解。于淼等[19]考察了文殊蘭生物堿不同提取時間其提取率的差別，發現在4h以后，由于長時間的提取導致其熱效應增大，生物堿部分降解或異構化使得生物堿的提取率降低。

1.4 提取方法 近年來，浸提技術依然是中藥材提取的主要方式，隨著設備現代化的推進，在中藥提取生產中產生了一些新工藝，比如超聲場強化提取、超臨界流體提取，微波提取等等。面對眾多的提取方法如何抉擇是一個問題，首先要考慮的當然是有效成分提取率的最大化，其次還要考慮生產企業的生產條件、低能耗低污染等眾多因素。張蘩[8]在提取大黃總蒽醌時，比較了70℃水浴回流提取和70℃超聲回流提取，最終結果顯示70℃超聲回流提取總蒽醌含量較高。姜貴全等[12]在提取落葉松樹皮花青素時，采用了超臨界CO2輔助脫脂后超聲波法，此法較原來的溶劑提取法更加綠色環保，并且沒有溶劑殘留，花青素的提取率也較原來有明顯的提高。李愛民等[13]在優化接骨草葉中綠原酸的提取工藝時比較了水煮法、索氏提取法、乙醇浸提法和超聲波輔助提取法四種方法，結果顯示超聲波輔助提取法綠原酸的得率最高，故而選擇此法。曾慶華等[17]在優化紅景天的有效成分紅景天苷時采用了超聲波-微波協同萃取法，此法相比于常規的熱水提取不僅減少了提取時間，而且提取效率提高了26.27%，更適用于工業大生產。

1.5 提取溫度 目前，中藥材的提取方法有很多，主要有傳統的溶劑提取法、超臨界萃取法、超聲波提取法和微波提取法等等，每個方法都有自己的優勢和劣勢，我們應該根據所需有效成分的性質選擇適宜的提取方法[15]。劉一衡等[5]考察了不同提取溫度對新疆藥桑桑葉總生物堿含量的影響，結果表明總生物堿含量隨溫度升高呈現先增加后減少的趨勢。這是由于當溫度低于70℃時，隨著熱效應的增加，分子運動加快，有利于總生物堿的溶出；當溫度超過 70℃時，部分生物堿高溫分解造成總生物堿含量隨溫度升高而下降。周彩榮等[9]在考察微波提取山茱萸果核油的水浴溫度時發現當溫度超過70.5℃提取率有下降的趨勢，可能是由于過高的溫度導致溶劑揮發加速，有效成分浸出過程難以穩定。鄭義等[10]研究了不同提取溫度對高良姜多糖得率的影響，隨著溫度的升高，多糖的得率不斷增加，但是在90℃～100℃之間，多糖的得率變化微小。呂貞兒[15]考察了桑葉葉綠素的提取最適溫度為50℃，因為溫度過高會使葉綠素降解，其提取率偏低。于淼等[19]考察了不同溫度對文殊蘭生物堿提取率的影響，結果表明，生物堿的提取率在70℃時達到最大，溫度如果繼續升高，將會造成部分生物堿的分解，提取率下降。

1.6 藥材粒度 在進行中藥材提取時，我們常常為了使有效成分能夠足夠多的溶出而將藥材粉碎，這樣可以增大藥材與提取溶劑的接觸面積，利于有效成分的溶出。高帥[6]考察了知母藥材粒度對有效成分提取率的影響，結果表明20～60目，60～100目及100～120目三種顆粒大小的原料，其知母活性成分的提取效果相當，相比藥材顆粒為10～20目的知母活性成分的提取效果要好，其中以60～100目的知母藥材活性成分的提取效果最好，這是由于藥材粒度越細，更易于有效成分的溶出和擴散。姜貴全等[12]考察了超聲提取落葉松樹皮不同粒度對花青素得率的影響，結果表明，藥材粒度在80～100目時由于藥材比表面積較大，易于花青素的溶出，所以其提取率最大，而當藥材粒度超出80～100目時，雜質大量被溶解，阻礙了花青素的溶出，故其提取率有所下降。李云霞等[21]對新健胃片進行了制劑工藝優化，為了避免橙皮苷的損失，將陳皮研成細粉入藥，使新健胃片中橙皮苷的含量是原工藝產品的近十倍，同時改進后的工藝也縮短了片劑的崩解時限，保持了藥效的穩定。武凌艷[22]在研究清瘟合劑制劑工藝時，篩選了荊芥等四味藥的揮發油提取工藝，發現雖然藥材粒度越細其出油率越高，但是過20目篩的藥液難以濾過，加大了生產的難度，故選擇搗碎即可。陳四玉等[23]比較了生黃連水煎液、酒制黃連超微粉水浸液、酒制黃連水煎液和生黃連超微粉水浸液抑菌作用的差別，結果發現生黃連超微粉水浸液對金黃色葡萄球菌的抑制作用最好。

中藥材的提取是中藥制劑生產工藝中非常重要的一個環節，藥材中有效成分提取的是否完全跟提取時各個因素條件的改變有著密不可分的關系，我們在提取時應該考慮到不同提取條件下有效成分的提取率，使有效成分能夠最大化溶出。

2 中藥制劑的純化精制

為了達到臨床用藥的目的，提高有效成分含量和藥物的穩定性，減少臨床服用劑量，我們都會對中藥材的提取液進行純化精制，從而除去雜質，獲取有效成分，在純化精制時，我們要確保足夠高的提取轉移率和保留率，應不低于50%[3]。

2.1 純化方法 中藥制劑常用的純化方法有水提醇沉法、醇提水沉法、大孔樹脂吸附法、超濾法等等，他們有各自的優越性，因此，我們應該根據臨床用藥的需要和制劑處方中各藥物的性質和劑型要求選擇合適的純化方法。蔡鷹[7]探索了咽樂含片制劑純化工藝的方法，由于要盡可能多的保留多糖成分，故而選擇了用殼聚糖作為澄清劑而沒有使用醇沉工藝，殼聚糖以吸附方式沉降帶負電荷的蛋白質、鞣質等，從而達到保留多糖成分，澄清藥液的目的。

(未完待續)