腫瘤干細胞在惡性腫瘤發生、耐藥、侵襲及轉移中的作用

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腫瘤干細胞在惡性腫瘤發生、耐藥、侵襲及轉移中的作用

楊棟綜述張培彤審校

作者單位：100053 中國中醫科學院廣安門醫院

關鍵詞：腫瘤干細胞；腫瘤發生；耐藥；轉移

腫瘤干細胞是指在腫瘤組織中具有自我更新能力，并且能夠產生該腫瘤一系列異質性腫瘤細胞的細胞亞群[1]。1994年Lapidot等[2]指出CD34+/CD38-細胞是人急性髓性白血病干細胞，這是人類惡性腫瘤干細胞的首次報道。Bunnet等[3]于1997年首次分離得到表型為CD34+/CD38-的人白血病腫瘤干細胞。2003年Hajj等[4]首次分離出了表型為CD44+/CD24-的乳腺癌干細胞，首次證實了實體瘤中腫瘤干細胞的存在。目前為止，研究者已經從幾乎所有的實體瘤細胞群體中分離得到了腫瘤干細胞。腫瘤干細胞具有自我更新、多向分化及無限增殖的生物學特性，同時又體現出對化療藥的抗藥性、極強的成瘤性及較強的侵襲和轉移能力。因而，腫瘤干細胞概念的提出及其相關分子機制的深入研究為腫瘤的發生、復發、侵襲和轉移提供了更為合理的解釋，也為腫瘤的治療帶來了嶄新的思路。

1腫瘤干細胞是惡性腫瘤發生的初始細胞

1.1惡變細胞可能來自于成體干細胞

Clarke等[1]認為惡性腫瘤具有侵潤生長、局部復發和遠處轉移等特點，這與干細胞的生物學特征相似，因而猜測腫瘤細胞可能來源于正常組織干細胞。腫瘤發生學說認為，細胞癌變源自基因突變，受體內外環境中各種致癌因素的影響，基因突變在體細胞分裂增殖過程中經常發生，但并非所有產生基因突變的體細胞都會發生癌變，只有當基因突變積累到一定程度才可能引起細胞惡性轉化。一般認為，正常組織細胞轉變為腫瘤細胞需要經過4～7次基因突變的積累。已經分化成熟的體細胞壽命有限，當分裂到一定次數后會不可避免的走向凋亡，因而基因突變往往在尚未積累到足以引發癌變時就已經隨細胞凋亡而消失。不同的是，干細胞多處于細胞周期的G0期，呈靜息狀態，存活時間較長，且具有無限增殖能力，因而基因突變容易在成體干細胞中得到有效累積而最終發生癌變。此外，干細胞的分裂方式為不對稱分裂，細胞內的細胞器、胞漿、重要蛋白、mRNA等被不對稱的分到兩個子代細胞中，其中一個子代細胞維持干細胞特性，另外一個則成為具有某定向分化能力的祖細胞。在此分裂過程中，細胞要受到諸如mira、pins、brat、pros等多個基因的調控，若基因調控發生異常，容易導致干細胞的極性出現異常而轉化為腫瘤細胞。

然而，也有相關研究指出，腫瘤干細胞也可以來源于具有定向分化能力的祖細胞[5]或某些已經分化的細胞重新獲得自我更新能力。Schwitalla等[6]研究發現腫瘤炎性微環境中的炎性因子NF-kB對Wnt信號通路有調節作用，NF-kB的上調可增強Wnt信號通路的活性，并且誘導非干細胞的去分化并獲得腫瘤生成能力。據此，Sarah提出雙向轉化的概念，并強調了體外環境中炎性信號對腫瘤發生細胞的去分化的重要性。

1.2腫瘤干細胞與成體干細胞具有相似性

腫瘤干細胞有可能來自于成體干細胞還在于兩者之間無論是在分子表型還是在行為方式及功能特點等方面存在相似性，主要體現為：①腫瘤干細胞與正常成體干細胞都具有自我更新、無限增殖、多向分化的能力；②具有相似的與細胞增殖、分化相關的信號通路，如Wnt、Hh、Notch等；③兩者都有較高的端粒酶活性；④具有相似的重力及密度；⑤兩者具有相似的調控基因及蛋白，如：Liao等[7]發現干細胞基因NANOG參與乳腺癌干細胞的自我更新過程，并且與低分化乳腺癌干細胞的惡性程度相關。

1.3腫瘤干細胞的成瘤能力強

腫瘤組織中具有異質性的不同細胞的成瘤能力不同，腫瘤干細胞在腫瘤組織中的含量雖少，但是成瘤能力卻極強，這一點已經在體外無血清成球培養實驗以及體內裸鼠接種成瘤實驗中得到反復驗證[3-4]。有研究指出，500～1 000個腫瘤干細胞即可成瘤[8]。

2腫瘤干細胞是腫瘤耐藥的重要原因

腫瘤耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因，也是導致腫瘤復發的關鍵。傳統腫瘤學理論認為，腫瘤組織中的具有異質性的腫瘤細胞均具有無限增殖的能力。因而，傳統的化療針對的是腫瘤組織中的所有腫瘤細胞的殺傷。盡管化療新藥不斷產生，化療方案不斷改進，當前腫瘤化療的意義仍然停留在減少腫瘤細胞數量、縮小腫瘤體積上。合理的解決腫瘤耐藥的問題是提高臨床腫瘤化療療效的關鍵。在腫瘤組織的細胞群體中，少量存在的腫瘤干細胞在腫瘤耐藥方面發揮著重要的作用。耐藥性的產生與腫瘤干細胞的生物學特性密切相關。Hu等[9]從原發性人異種移植模型中建立PAXC-002和PAXC-003兩個結腸癌細胞株，發現與PAXC-003相比，PAXC-002細胞株對吉西他濱具有明顯抗藥性，而PAXC-002的克隆形成能力及CD133的表達量亦較高。提示具有吉西他濱抗性的PAXC-002細胞具有干細胞特點。Mare等[10]發現用紫杉醇預處理過的乳腺癌MCF-7細胞形成細胞球的能力增強，說明紫杉醇對乳腺癌干細胞有一定的富集作用[11]，這樣的結果同腫瘤干細胞具有化療藥耐用性的結論相符合。目前，化療藥即細胞毒性藥物的作用機理包括干擾細胞周期、抑制核酸的形成、破壞DNA的結構、抑制蛋白質合成、誘導凋亡等。腫瘤干細胞對細胞毒性藥物具有耐藥性的原因主要有以下幾點。

2.1高表達三磷酸腺苷結合(ATP-binding cassette，ABC)轉運蛋白

ABC轉運蛋白是1類跨膜蛋白，利用ATP分解時產生的能量可將胞內的肽類、脂類、核苷酸、藥物等轉運至胞外。腫瘤干細胞高表達ABC轉運蛋白，可將化療藥轉運至細胞外，降低細胞內藥物濃度，減輕藥物對細胞損傷。如：腫瘤干細胞可將核染料hoechst33342排出胞外，據此可作為分選腫瘤干細胞的方法之一，即側群(SP)細胞分選法。而在體外和體內實驗研究中，抑制ABC轉運蛋白的表達或敲除ABCG2基因均可增強腫瘤干細胞對化療藥的敏感性[12]。

2.2腫瘤干細胞多處于靜息狀態

化療藥物主要針對增殖旺盛的細胞，其主要作用機制是通過與DNA或其前體相互作用，抑制DNA、RNA的合成，或通過插入烷基化，或通過酶抑制機制對細胞的必須核酸產生不可逆轉的損傷。此外，化療藥物的細胞毒作用還包括對胞膜、微管等結構的損壞。腫瘤干細胞多處于G0期，不合成DNA或進行細胞分裂，當受到胞外信號刺激時才進入細胞周期，因而能夠逃避化療藥物的殺傷而得以存活。化療后，一旦受到周圍環境中相關因子的激活即進入細胞分裂周期而最終引起腫瘤的復發。

2.3腫瘤干細胞有較強的損傷修復能力

在應對細胞損傷的過程中，腫瘤干細胞體現出較強的損傷修復能力。Shiotani等[13]研究發現，當腫瘤干細胞受到不同原因引起的損傷后，會啟動p53、ATM-Chk2、ATR-Chk1DNA等損傷應答通道，從而引發細胞G1、S和G2期的阻滯，使得受損傷細胞有充足的時間和機會來完成自我修復。與普通腫瘤細胞相比，腫瘤干細胞內與DNA損傷修復相關的核酸內切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等酶的合成量增加、活性也會增強[14]。MGMT(06-methyl guanine-DNA methyltrans-ferase)蛋白可恢復6-氧烷基鳥嘌呤堿基結構的完整性，對基因損傷具有修復作用。陳寶敏等[15]在人膠質瘤干細胞中找到了MGMT基因，并發現此基因在普通的膠質瘤細胞中不表達，在干細胞中呈輕度增高表達。Johannessen等[16]研究發現神經膠質瘤中CD133+的SP細胞中，MGMT的表達較CD133-的細胞高出30多倍，導致對替莫唑胺的耐藥性增強。

2.4腫瘤干細胞所處的微環境有助于逃避藥物殺傷

腫瘤干細胞處于特殊的低氧龕環境(stem cell niche)中，其周圍是由分化的腫瘤細胞、成纖維細胞、內皮祖細胞、細胞外基質、細胞因子等構成的微環境。三維的龕結構及發育良好的細胞外基質，可以起到屏障作用保護腫瘤干細胞，使其接觸到化療藥的幾率降低。Hasan等[17]研究發現長時間應用曲伐單抗治療乳腺癌可以一定程度上富集乳腺癌干細胞，并發現乳腺癌干細胞所分泌的IL-6是其親代細胞的100倍，而IL-6激活的炎癥環是HER2+細胞抵抗曲伐單抗的關鍵，提示腫瘤微環境中的細胞因子對于其抗藥性亦有重要作用。

2.5其他機制

除上述耐藥機制外，腫瘤干細胞耐藥還與其高表達某些蛋白分子相關。Croker等[18]發現乳腺癌CD44+細胞對放療和化療的耐受性與其高表達乙醛脫氫酶(ALDH)有關，當ALDH被全反式維甲酸(ATRA)或十二烷基三乙基溴化銨(DEAB)阻斷后，CD44+細胞對化療和放療的敏感性增強。Wang等[19]研究發現，CD44+CD24-/lowMCF-7細胞體現出較強的成球能力，而其信號轉導因子STAT3的表達量亦較未經分選的MCF-7細胞高，CD44+CD24-/low在他莫昔芬抵抗(TAM-R)細胞中的含量較高，且對阿霉素的敏感性較未經分選的MCF-7細胞低。當STAT-R基因被敲出后，其對他莫昔芬的敏感性增強。這說明STAT-3在乳腺癌干細胞對他莫昔芬的耐藥方面起著關鍵作用。

3腫瘤干細胞是惡性腫瘤侵襲和轉移的關鍵因素

侵襲與轉移是惡性腫瘤的重要生物學特性，也是最終導致患者死亡的主要原因。在腫瘤組織中，腫瘤干細胞體現出較強的侵襲和轉移能力，是惡性腫瘤侵襲和轉移的關鍵因素。腫瘤的侵襲與轉移涉及細胞黏附、細胞遷移、血管生成以及腫瘤微環境等多個環節和因素，腫瘤干細胞在此諸多環節中均體現出其優勢。

3.1腫瘤干細胞侵襲和轉移能力較強

與普通腫瘤細胞相比，腫瘤干細胞體現出了更強的侵襲和轉移能力。楊東等[20]采用干細胞培養基成球培養法篩選結腸癌HCT116+/+細胞，并將其接種于預先鋪有Matrigel膠的96孔板以檢測其黏附能力，并利用transwell小室侵襲實驗檢測其侵襲能力，發現與親代細胞相比，HCT116+/+干細胞的的黏附能力及侵襲力均強于親代細胞。Colombel等[21]通過對62例前列腺癌患者進行研究發現，干細胞相關表面標志肝細胞生長因子受體(c-met)、整合素α-2、整合素α-6的表達與骨轉移呈正相關，提示腫瘤干細胞有較強的侵襲能力。Xiang等[22]發現轉錄因子SOX2在小鼠D121肺癌細胞中高表達，而當SOX2被敲除后，D121肺癌側群(SP)細胞的遷移及轉移能力下降，而凋亡水平上調。提示SOX2對于保持D121側群細胞的干性非常重要。

3.2上皮間葉轉化與腫瘤干細胞

上皮間葉轉化(EMT)即上皮細胞在胚胎發育過程中或病理狀態下轉化為具有間充質特點的間葉細胞的現象。在此過程中，細胞極性消失，表型改變，遷徙移行能力增強。EMT與腫瘤進展及腫瘤細胞干性密切相關[23]。EMT的發生由細胞外的信號與細胞表面特異性受體結合后將信號傳到細胞內，通過Wnt、Ras、Src等信號通路活化細胞核內的轉錄因子而激活轉導基因的表達。EMT使得本不具備侵襲和轉移能力的上皮細胞獲得了侵襲和轉移能力，從而為腫瘤細胞的侵襲和轉移提供了可能。研究發現，出現上皮間葉轉化的細胞體現出干細胞樣特征。腫瘤干細胞通過上皮間葉轉化獲得侵襲腫瘤周圍微環境的能力，利于腫瘤的復發和轉移。Yang 等[24]發現1型基質金屬蛋白酶(MT1-MMP)可以促進SCC9細胞出現上皮間葉轉化(EMT)，其上皮細胞表面標志E-cadherin、細胞角蛋白(cytokeratin18)、β-catenin表達下降，間葉細胞表面標志波形蛋白(vimentin)、纖維黏連蛋白(fibronectin)表達上調，這提示上皮間質轉化的SCC9細胞的黏附能力下降，而侵襲能力增強。同時，該細胞還表現出諸如低分化、自我更新、化療藥耐藥以及表達CSC表面標志等特征。Mani等[25]在體外實驗中，應用Twist、Snail轉錄因子異位表達誘導人乳腺上皮細胞(HMLERs)出現上皮間葉轉化(EMT)。Twist、Snail的過表達誘導HMLERs細胞出現間葉細胞特征，成球能力增強，CD44+CD24-干細胞標志表達增加。

3.3腫瘤干細胞與血管生成

血管生成在腫瘤轉移中的作用十分重要，新生血管不僅為轉移灶提供豐富的血供以促進腫瘤細胞的生長，而且由于新生血管管壁結構的不完整性又為腫瘤細胞進入血循環提供便利。Sun等[26]通過研究發現CD44+/CD24-乳腺癌細胞可促進腫瘤血管生成，其VEGF表達量明顯高于非CD44+/CD24-細胞。Crange等[27]研究發現，腫瘤細胞所產生的超微小體(microvesicles，MV)是腫瘤細胞與間質細胞之間基因信息交換的媒介，可以為腫瘤的生長創造更為適宜的微環境。在腫瘤組織中，雖然所有的細胞都可以產生MV，然而對于腫瘤進展作用尤其突出的是腫瘤干細胞。比如：表達間充質干細胞表面標志CD105的人腎癌干細胞能夠釋放MV，并促進血管生成和促進轉移瘤的形成。CD105+腎癌干細胞釋放的MV能夠激活人的正常血管內皮細胞并促進其生長和血管生成。而且將由CD105+細胞釋放的MV注射至SCID小鼠體內，能夠加強由注射腎癌細胞所誘導的肺轉移。Silva等[28]指出除CD133外，ALDH亦是卵巢癌干細胞的表面標志，兩者表達雙陽性更能富集干細胞，僅僅11個CD133+ALDH+干細胞即可形成移植瘤，而且CD133+ALDH+細胞有更強的血管生成能力。

3.4腫瘤干細胞微環境對腫瘤干細胞侵襲和轉移的影響

腫瘤微環境由間質細胞、免疫細胞、腫瘤血管床、細胞外基質等細胞和組織結構組成。腫瘤微環境中的BMP、TGF-β等細胞因子通過激活Wnt、Notch等信號通路調控腫瘤干細胞的自我更新。Li等[29]指出腫瘤干細胞在腫瘤復發轉移中起重要作用，而腫瘤干細胞在復發和轉移中所起的作用與基質微環境息息相關，基質微環境對腫瘤干細胞的復發和轉移有促進作用。Salnikov等[30]的研究發現低氧可以誘導EMT，EMT有利于侵襲和轉移，而且與腫瘤干細胞相關。他們將5種被分為低侵襲性腫瘤干細胞(CSClow)和高侵襲性腫瘤干細胞(CSChigh)的PDA細胞株通過免疫熒光顯微技術進行觀察。CSChigh細胞高表達間葉細胞波形蛋白，而上皮細胞標志E-Canderin表達較少或缺失，而CSClow細胞的結果則相反。低氧環境誘導細胞形態由上皮向間葉轉化，而且在CSChigh中更為顯著。同時，經過低氧環境培養的細胞E-Caderin的表達下調，波形蛋白、Twist2、Zeb1的表達上調。此外，低氧所誘導的細胞株遷移，以及遷移的速率、百分比、偽足的形成在CSChigh中也是更為明顯。這些數據都表明低氧環境誘導的EMT發生在PDA以及其他實體瘤中。然而，即使低氧誘導的EMT信號發生在所有的腫瘤細胞中，但只有干細胞樣細胞獲得了遷移的潛能，因而更容易發生侵襲和轉移。Tsuyada等[31]發現與普通纖維母細胞相比，與乳腺癌細胞共培養的纖維母細胞表達更多的趨化因子配體(CCL2)，而CCL2可促進乳腺癌中干細胞表型的表達以及乳腺癌干細胞的自我更新。在移植瘤實驗中，CCL2表達的上調與腫瘤細胞的低分化密切相關。Liu等[32]研究發現由骨髓所產生的間充質細胞能夠通過釋放細胞因子而促進乳腺癌干細胞的生長及轉移。

4腫瘤干細胞研究對臨床治療的影響

既然腫瘤干細胞在腫瘤發生、耐藥、復發、侵襲和轉移中發揮著重要作用，因而，消滅腫瘤干細胞為提高腫瘤療效甚至治愈腫瘤帶來了新的希望。①當前，主要從以下三個方面針對腫瘤干細胞的治療進行研究：腫瘤干細胞表面標志：CD133、CD44、ALDH是目前研究較多的腫瘤干細胞表面標志，隨著對腫瘤干細胞研究的不斷深入，更加特異的表面標志正逐步被發現。如Li等[33]通過PT-PCR、流式細胞技術等研究發現雙腎上腺激素樣激酶1(DCLK1)在結腸癌干細胞中的表達較非結腸癌干細胞高，從而確定DCLK1是結腸癌干細胞的表面標志。腫瘤干細胞表面標志發現為腫瘤干細胞的治療提供了特異性的治療靶點。②改變腫瘤干細胞的微環境，使腫瘤干細胞喪失賴以保持其干性的生存環境；③誘導腫瘤干細胞分化、凋亡。腫瘤干細胞對于機體的危害來自于其自身具有的多向分化、無限增殖及自我更新能力，深入研究其分化或凋亡相關信號通路，誘導腫瘤干細胞分化為普通腫瘤細胞或凋亡也可以消除腫瘤干細胞對機體的危害。

當前的腫瘤干細胞研究雖然取得了一定的進展，但是仍處于探索階段，對于臨床的指導和幫助仍遠遠不夠。未來的腫瘤干細胞相關研究應該在以下幾個方面更加深入：①更多、更特異的腫瘤干細胞表面標志需要被發現，腫瘤干細胞表面標志不僅僅是腫瘤干細胞鑒別的標志，更是未來腫瘤干細胞治療的潛在靶點；②與干細胞分化、增殖相關的信號通路需要得到更清晰的闡釋，尤其是與已分化腫瘤細胞及成體干細胞所不同的信號通路需要被發現，為以后以阻斷信號通路作為治療手段提供理論基礎；③更加深入的研究干細胞所賴以生存及保持干性的微環境，明確其與微環境中其他細胞、細胞基質、細胞因子以及乏氧環境的聯系。此外，在腫瘤干細胞的體外研究中，還應該盡可能的模擬真實的體內微環境，使得體外實驗研究更加接近體內實況；④在研究腫瘤干細胞的同時，不能忽視對已分化腫瘤細胞的研究，腫瘤干細胞雖然可能是形成腫瘤的根本因素，但已經分化的腫瘤細胞卻是產生各種臨床癥狀的直接原因。

參考文獻

[1]Clark MF,Dick JE,Dirks PB,et al.Cancer stem cells perspectives on current status and future directions:AACR Workshop on cancer stem cells〔J〕.Cancer Res,2006,66(19):9339-9344.

[2]Lapidot T,Sirard C,Vormoor J,et al.A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice〔J〕.Nature,1994,367(6464):645-648.

[3]Bunnet D,Dick JE.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell〔J〕.Nat Med,1997,3(7):730-737.

[4]Al-Hajj M,Wicha MS,Benito-Hernandez A,et al.Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells〔J〕.Pro Natl Acad Sci USA,2003,100(7):3983-3988.

[5]Weissman IL.Normal and neoplastic stem cells〔J〕.Novartis Found Symp,2005,265:35-50.

[6]Schwitalla S,Fingerle AA,Cammareri P,et al.Intestinal tumorigenesis initiated by dedifferentiation and acquisition of stem-cell-like properties〔J〕.Cell,2012,152(1):25-38.

[7]Liao WY,Liaw CC,Huang YC,et al.Cyclohexylmethyl flavonoids suppress propagetion of breast cancer stem cells via donregulation of NANOG〔J〕.Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:170261.

[8]Gao L,Zhou Y,Zhai B,et al.Sphere-forming cell subpopulations with cancer stem cell properties in human hepatoma cell lines〔J〕.BMC Gastroenterol,2011,11:71.

[9]Hu G,Li F,Ouyang K,et al.Intrinsic gemcitabine resistance in a novel pancreatic cancer cell line is associated with cancer stem cell-like phenotype〔J〕.Int J Oncol,2012,40(3):798-806.

[10]Mare JA,Sterrenberg JN,Sukhthankar MG,et al.Assessment of potential anti-cancer stem cell activity of marine algal compounds using an in vitro mammosphere assay〔J〕.Cancer Cell Int,2013,13(1):39.

[11]Korkaya H,Gi K,Davis A,et al.Activation of an IL6 inflammatory loop mediates trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer by expanding the cancer stem cell population〔J〕.Science Direct,2012,47(4):570-584.

[12]Jang JY,Kim MK,Jeon YK,et al.Adenovirus adenine nucleotide translocator-2 shRNA effectively induces apoptosis and enhances chemosensitivity by the down-regulation of ABCG2 in breast cancer stem-like cells〔J〕.Exp Mol Med,2012,44(4):251-259.

[13]Shiotani B,Kobayashi M,Watanabe M,et al.Involvement of the ATR-and ATM-dependent checkpoint responses in the cell cycle arrest evoked by pierisin-1〔J〕.Mol Cancer Res，2006,4(2):125-133.

[14]Kattan P.Mechanisms of tolerance to DNA damaging therapeutic drugs〔J〕.Carcinogenrsis,2001,22(12):1931-1937.

[15]陳寶敏,董軍,沈云天,等.人腦膠質瘤干/祖細胞系SU-2放射耐受及相關機制的初步研究〔J〕.中國現代神經疾病雜志，2008，8(5)：453-459.

[16]Johannessen TC,Bjerkvig R,Tysnes BB,et al.DNA repair and cancer stem-like cells-potential partners in glioma drug resistance〔J〕.Cancer Treat Rev,2008,34(6):558-567.

[17]Hasan Korkaya,Gwang-il Kim.Activation of an IL6 inflammatory loop mediates trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer by expanding the cancer stem cell population〔J〕.Science direct,2012,47(4):570-584.

[18]Croker AK,Allan AL.Allan.Inhibition of aldehyde dehydrogenase(ALDH)activity reduces chemotherapy and radiation resistance of stem-like ALDHhiCD44+human breast cells〔J〕.Breast Cancer Res Treat,2012,133(1):75-87.

[19]Wang XY,Wang GZ.STAT3 mediates resistance of CD44+CD24-/low breast cancer stem cells to tamoxifen in vitro〔J〕.Journal of Biomedical Research,2012,26(5):325-335.

[20]楊東,張金龍,黃軼軒,等.干細胞培養基成球培養法篩選結腸癌干細胞的生物學特性〔J〕.山東醫藥，2012,52(25)：12-15.

[21]Colombel M,Eaton CL,Hamdy F,et al.Increased expression of putative cancer stem cell markers in primary prostate cancer is associated with progression of bone metastases〔J〕.Prostate，2012,72(7):713-720.

[22]Xiang R,Liao D,Cheng T,et al.Downregulation of transcription factor SOX2 in cancer stem cells suppresses growth and metastasis of lung cancer〔J〕.Br J Cancer,2011,104(9):1410-1417.

[23]Creighton CJ,Li X,Landis M,et al.Residual breast cancers after conventional therapy display mesenchymal as well as tumor-initiating features〔J〕.Proc Natl Acad Sci,2009,106(33):13820-13825.

[24]Yang CC,Zhu LF,Xu XH,et al.Membrane Type 1 Matrix Metalloproteinase induces an epithelial to mesenchymal transition and cancer stem cell-like properties in SCC9 cells〔J〕.BMC Cancer,2013,13:171.

[25]Mani SA,Guo W,Liao MJ,et al.The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells〔J〕.Cell，2008,133(4):704-715.

[26]Sun H,Jia J,Wang X,et al.CD44+/CD24-breast cancer cells isolated from MCF-7 cultures exhibit enhanced angiogenic properties〔J〕.Clin Transl Oncol，2013,15(1):46-54.

[27]Grange C,Tapparo M,Collino F,et al.Microvesicles released from human renal cancer stem cells stimulate angiogenesis and formation of lung premetastatic niche〔J〕.Cancer Res，2011,71(15):5346-5356.

[28]Silva IA,Bai S,McLean K,et al.Aldehyde dehydrogenase in combination with CD133 defines angiogenic ovarian cancer stem cells that portend poor patient survival〔J〕.Cancer Res，2011,71(11):3991-4001.

[29]Li L,Cole J,Magolin DA,et al.Cancer stem cell and stromal microenvironment〔J〕.Ochsner J,2013,13(1):109-118.

[30]Salnikov AV,Liu L,Platen M,et al.Hypoxia induces EMTin low and highly affressive pancreatic tumor cells but only with cancer stem cel characteristics acquire pronounced migratory potential〔J〕.PLoS One,2012,7(9):e46391.

[31]Tsuyada A,Chow A,Wu J,et al.CCL2 mediates cross-talk between cancer cells and stromal fibroblasts that regulates breast cancer stem cells〔J〕.Cancer Res，2012,72(11):2768-2779.

[32]Liu S,Ginestier C,Ou SJ,et al.Breast cancer stem cells are regulated mesenchymal stem cells through cytokine networks〔J〕.Cancer Res，2011,71(2):614-624.

[33]Li L,Bellows CF.Doublecortin-like kinase1 exhibits cancer stem cell-like characteristics in a human colon cancer cell line〔J〕.Cancer Res，2013,25(2):134-142.

(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-01-20修回日期 2014-04-10)

文章編號：1001-5930(2015)04-0629-04

中圖分類號：R733.4

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.050

通訊作者：張培彤

基金項目：國家自然科學基金課題(編號：81173450)