GLP-1類似物艾塞那肽的研究

天津市黃河醫(yī)院（300110）蘭海燕

1 作用機(jī)制

1.1 艾塞那肽與GLP-1受體結(jié)合，通過葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌，隨著血糖的升高刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而有效控制餐后高血糖。LI[1]等發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能夠通過激活鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)刺激腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控胰島β細(xì)胞胰島素合成分泌。同時(shí)艾塞那肽通過鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶途徑還調(diào)控葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的基因轉(zhuǎn)錄，從而刺激胰島素分泌。

1.2 艾塞那肽具有調(diào)節(jié)脂肪代謝、促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰島血糖素生成、刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化、抑制β細(xì)胞凋亡等多項(xiàng)生理作用。艾塞那肽通過多種途徑保護(hù)β細(xì)胞免受損傷，減少β細(xì)胞凋亡。艾塞那肽對切除90%胰腺的大鼠β細(xì)胞有保護(hù)作用能削弱鏈脲佐菌素對胰島素分泌第一和第二時(shí)項(xiàng)的損傷，并通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激基因X-盒結(jié)合蛋白1、激活轉(zhuǎn)錄因子4和C/EBP同源蛋白等表達(dá)，減少β細(xì)胞凋亡。艾塞那肽對腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘導(dǎo)的β細(xì)胞有保護(hù)作用。艾塞那肽以蛋白激酶A依賴方式抑制氨基末端激酶磷酸化，從而逆轉(zhuǎn)TNF-α抑制的IRS/AKT信號通路，消除TNF-α誘導(dǎo)的凋亡。

1.3 艾塞那肽可延遲胃排空，引起飽脹感并抑制食欲和食欲中樞，從而抑制食物的吸收，減輕體重。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療2型糖尿病 國外報(bào)道，一項(xiàng)為期52周的比較艾塞那肽和雙相門冬胰島素療效的研究表明，在患者服用磺酰脲類或雙胍類藥時(shí)，兩組均能快速降低血糖濃度，但艾塞那肽能明顯降低餐后血糖。艾塞那肽組的降低率為21.3%(54/253)，而雙相門冬胰島素組的降低率為10.1%(25/248)。另有研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽的另一優(yōu)勢——平穩(wěn)降糖。此研究通過對胰島β細(xì)胞功能輕度受損的肥胖2型糖尿病患者血糖譜分析，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽與胰島素相比不僅可以降低全天血糖的波動(dòng)范圍和餐后血糖的波動(dòng)幅度，而且可以改善日間空腹血糖（FPG）的變異和血糖平均絕對差，維持血糖穩(wěn)定。

2.2 保護(hù)心血管 臨床研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)鈉的排泄、改善缺血損傷的心肌和心功能的恢復(fù)，減少心血管風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素和標(biāo)志物。一項(xiàng)研究旨在評價(jià)艾塞那肽降低糖尿病患者潛在心血管事件(cardiovascular event，CVD)風(fēng)險(xiǎn)的效果，39275例2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療，1日2次；與381218 例2型糖尿病患者接受口服降糖藥治療者比較，可顯著降低患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)，患者出現(xiàn)卒中、心肌缺血、血脂異常、肥胖、高血壓和其他不良事件的幾率顯著低于對照組(RR=0.81，95%CI為0.68～0.95，P=0.01)，與CVD相關(guān)住院幾率也低于對照組(RR=0.88，95%CI為0.79～0.98，P=0.02)。

研究顯示，艾塞那肽還可以降低體重，腰圍，甘油三脂水平，降低血壓來保護(hù)心血管系統(tǒng)。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽在降患者體重的同時(shí)可降低12%的甘油三酯（TG）、6%的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、5%的總膽固醇、2%的收縮壓及4%的舒張壓，且增加24%的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

2.3 抑制乳腺癌細(xì)胞增長 近期有研究證實(shí)乳腺癌MCF-7細(xì)胞上存在有選擇性的GLP-1受體。研究結(jié)果說明艾塞那肽對乳腺癌MCF-7細(xì)胞具有抑制增殖的作用，同時(shí)這一作用與艾塞那肽的作用濃度、時(shí)間有關(guān)，10nmol/L艾塞那肽長時(shí)間（96h）作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞，可抑制細(xì)胞增殖，其作用機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

3 不良反應(yīng)

艾塞那肽最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，常見的為惡心、嘔吐以及其他胃腸道癥狀，偶見不良反應(yīng)為急性胰腺炎、過敏反應(yīng)。

GLP-l類似物艾塞那肽作為糖尿病治療的新靶點(diǎn)，具有降糖、減重、修復(fù)β細(xì)胞等多種效應(yīng)，在糖尿病治療中有很大前景，可能為2型糖尿病患者(尤其是肥胖的2型糖尿病患者)治療開辟新途徑。其缺點(diǎn)是需通過皮下注射方式給藥，患者依從性相對較差；另一方面，價(jià)格比較昂貴，影響其廣泛應(yīng)用。GLP-l類似物艾塞那肽應(yīng)用于臨床的時(shí)間有限，藥物的長期有效性和安全性方面還有待進(jìn)一步證實(shí)。相信隨著對GLP-l類似物艾塞那肽深入研究，該類藥物在糖尿病領(lǐng)域?qū)⒂懈鼜V泛的應(yīng)用。