心肌再灌注損傷的防治策略

◆文 陳紅燕 劉媛 李歡歡

心肌再灌注損傷是經皮冠狀動脈介入治療（PPCI）缺血性心臟病過程中，對心肌造成的進一步損傷。雖然隨著經皮PPCI 技術及新型抗血小板等抗栓藥物的開發使心肌再灌注方案得到不斷優化，但當前醫學界仍缺乏減輕心肌再灌注損傷的有效方法。因此，需要尋找能預防心肌再灌注損傷并可以作為PPCI 輔助治療的新措施，以改善ST 段抬高型心肌梗死患者的臨床預后。

心肌再灌注損傷的發生機制

缺血性心臟病是世界范圍內致死及致殘的主要原因。對急性ST 段抬高型心肌梗死患者，通過直接經皮PPCI 進行及時有效的心肌再灌注是縮小心肌梗死范圍、保護左心室收縮功能并改善臨床預后的治療選擇。矛盾的是，心肌再灌注是一把“雙刃劍”，需要付出代價，其本身反而可能會對心肌造成進一步損傷——這一現象稱為“心肌再灌注損傷”。目前的研究表明，自由基、鈣超載、心肌纖維能量代謝障礙、中性粒細胞、血管內皮細胞、細胞黏附分子與細胞凋亡等均可能參與缺血再灌注損傷。

對心肌缺血再灌注損傷的防治

根據心肌缺血再灌注損傷的發生機制，對其的防治包括：抗氧化治療、減輕鈣超載、缺血預處理以及藥物預處理。

抗氧化治療自由基在許多疾病的發生、發展過程中扮演著重要的角色，因此自由基清除劑對疾病的控制顯得尤為重要。然而，盡管有大量關于抗氧化劑的動物實驗研究，對于臨床上缺血再灌注損傷性疾病卻沒有常規應用，這并不是因為缺乏臨床研究。研究發現，冠狀動脈手術的患者應用維生素E，其肌鈣蛋白I（cTn-I）、心肌型肌酸激酶同工酶（CK-MB）等產生較對照組顯著降低，可以明顯減輕再灌注損傷。但是，另有實驗證明，冠心病患者或具有冠心病高危因素的人長期服用維生素E，效果不肯定。臨床實驗研究發現，抗氧化維生素即復合維生素（維生素E、維生素C 和胡蘿卜素）可顯著增加血中維生素水平，安全性良好，但是不降低5 年間任何血管疾病、腫瘤或其他主要終點的危險性，因此長期使用維生素作為補充治療并無任何積極療效。離體鼠心臟缺血再灌注實驗證明，同時應用超氧化物歧化酶、過氧化氫酶能明顯減少心肌細胞凋亡。盡管理論與科學實驗證明自由基清除劑或抗氧化劑的聯合應用有效，但迄今為止，這些藥物的聯合應用在臨床上尚未廣泛開展，有待進一步的研究和驗證。

減輕鈣超載心肌細胞內鈣超載是心肌缺血再灌注損傷中的決定因素。鈣超載破壞線粒體和細胞膜，降低ATP 的產生，使細胞內關鍵酶和蛋白質流失，降低收縮纖維的敏感性而促發加重心肌頓抑。缺血時肌漿網對鈣攝取下降，再灌注時進一步下降。因而細胞內鈣濃度升高，線粒體內鈣積聚。許多研究表明，運用鈉氫交換阻斷劑和鈉鈣交換阻斷劑進行藥物預適應，可以影響心肌缺血再灌注損傷的后果。國外有學者對2918 例冠脈旁路移植術患者研究發現，應用鈉氫交換抑制劑可顯著改善患者的預后。

缺血預處理（IPC）和藥物預處理（PPC）心肌預處理是一種普遍和有力的抗缺血再灌注損傷的內源性保護機制，適當的藥物預處理可有效調動該保護機制。

IPC 最早由Murry 及其同事在1986年報道。在這個里程碑式的實驗中，他們證明了先給予5 分鐘非致命性缺血，然后再給予5 分鐘再灌注，如此重復4 次，能夠減輕隨后發生的長時間梗死性缺血所導致的心肌壞死，從而發揮心臟保護作用。在犬的實驗模型中，心肌梗死范圍縮小了75%。隨后發現，這一現象同樣存在于其他動物物種，如大鼠、兔和豬等。在動物實驗中，IPC 不僅縮小梗死范圍，而且減少再灌注性心律失常、心肌細胞能量需求及內皮損傷，并能加速心肌功能的恢復。IPC 的保護作用有兩個時間窗，第一個在IPC刺激后立即出現，持續3～4小時（早期或經典預處理），第二個發生在預處理刺激后約24 小時，可以持續達72 小時（延遲或晚期預處理或者“保護作用的第二時間窗”）。離體人類心肌實驗表明，對于心肌具有保護機制的這兩個時間窗有區別，其中第一窗的保護作用明顯強于第二窗。IPC 早期保護作用僅可抵抗心肌壞死，而延遲保護不僅可抗心肌壞死而且可抗心肌頓抑，更有臨床應用價值。

PPC 是根據IPC 機制，通過藥物激發或模擬機體內源性物質而呈現減弱心肌再灌注損傷的方法。其研究方法也是通過模擬IPC 建立起來的。1997 年首次提出，線粒體鉀離子通道是缺血預處理發揮心臟保護作用的關鍵介質或效應器。后續的實驗表明，其在缺血處理及尼可地爾等藥物介導的藥物處理中發揮作用。其中，尼可地爾是鉀離子通道開放劑（PCOs）中具有代表性的一個藥物。國外學者認為，尼可地爾既是PCOs，又具有硝酸酯的性質，有更強的心肌保護效應，可作為PPCI 的輔助用藥。