糖尿病足骨髓炎的研究進展

朱彥丞，鄭欣，邱旭升，陳一心

(南京醫科大學鼓樓臨床醫學院，江蘇 南京 210008)

糖尿病足骨髓炎的研究進展

朱彥丞，鄭欣，邱旭升，陳一心

(南京醫科大學鼓樓臨床醫學院，江蘇 南京 210008)

糖尿病足骨髓炎是糖尿病患者的常見并發癥，大約20%糖尿病足感染患者存在骨髓炎[1]。在臨床上骨髓炎容易被忽視，如診斷治療不及時常可導致截肢等嚴重的并發癥。有報道稱在糖尿病足感染的患者中，并發骨髓炎導致截肢的風險是單純軟組織感染的4倍[2]。

糖尿病足骨髓炎患者感染常見于足的負重部位，如第1跖骨頭部、第5跖骨頭部和跟骨，此外，足的第5跖骨及跟骨基底部也有發生。骨髓炎發生在前足的患者約占90%，中足和后足各有5%[3]。糖尿病足骨髓炎早期診斷及合理治療將有效減少該病的發生及延緩其進展，本文中就目前糖尿病足骨髓炎的臨床研究進展作一綜述。

1 診 斷

1.1 臨床檢查 糖尿病足潰瘍需要從位置、大小、深度、內容物以及相鄰皮膚狀況進行詳細的評估。Newman等[4]認為潰瘍深度為診斷糖尿病足骨髓炎的可靠依據，其分析了28 例組織學上確診為糖尿病足骨髓炎的患足，骨組織直接裸露于潰瘍處診斷骨髓炎的靈敏性僅為32%，當潰瘍的直徑大于2 cm時，靈敏性提高為52%。但也有學者研究發現，潰瘍的深度和范圍大小在糖尿病足骨髓炎患者組與單純糖尿病足潰瘍組間并沒有統計學差異[5]。

探骨試驗采用無菌鈍性金屬探針，能夠簡易評估潰瘍深度及潰瘍處是否可觸及骨組織，其評估方法簡單快捷，然而其有效性值得商榷。Aragon-Sanchez等[6]對338名患者進行了探骨試驗，經組織學和細菌培養結果顯示有356 側足感染，骨髓炎的發病率為72.5%，探骨試驗的敏感性和特異性分別為95%、93%。在另一項研究中，Mutluoglu等[5]在65名糖尿病足骨髓炎患者中分析得出探骨試驗的敏感性和特異性也較高，分別為66%和84%。但Lavery等[7]在247名糖尿病患者行探骨試驗，結果顯示糖尿病足骨髓炎的陽性預測值僅為57%，而陰性預測值高達98%，因此其認為探骨試驗的陽性預測值較低，但作為排除診斷標準更好。

1.2 實驗室檢查 常用的感染指標如白細胞計數以及C反應蛋白對于糖尿病足骨髓炎的診斷價值并不令人滿意。Mutluoglu等[8]對24名糖尿病足潰瘍患者進行實驗室檢查，發現白細胞計數以及C反應蛋白在骨髓炎患者組與非骨髓炎組中沒有統計學意義，但血沉在骨髓炎組中明顯升高。隨后其又進一步在73名糖尿病足患者中比較了骨髓炎患者與單純軟組織感染患者的實驗室檢查結果，結果得出白細胞、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)及腎功能指標在兩組中沒有統計學差異，但血沉在骨髓炎患者(90 mm/h)中高于軟組織感染患者(70 mm/h)，同時血紅蛋白也有所降低(由12.0 mg/dL降低為10.8 mg/dL)[2]。同樣的，Butalia等[9]行Meta分析得出血沉高于70 mm/h的患者患有糖尿病足骨髓炎的風險提高了11倍。Fleischer等[10]認為，將實驗室檢查與臨床檢查結果相結合作為診斷糖尿病足骨髓炎指標時敏感性大大提高，當潰瘍大于3 mm，CRP大于30 mmol/L或者血沉大于60 mm/h時，診斷糖尿病足骨髓炎的敏感性為100%，特異性為55%。

1.3 影像學檢查

1.3.1 X線片 盡管普通X線片的診斷并不確切，但因其快速方便，對于足部潰瘍患者能反映出異物、骨畸形以及動脈鈣化的情況，因此仍然是評估骨髓炎的進展和表現的首要檢查之一。糖尿病足骨髓炎在X線片上常見的表現有骨量減少、骨膜增厚、皮質侵蝕以及新骨形成等。文獻報道X線片診斷的敏感性為54%，特異性在68%左右[11]。低敏感性是由于骨量減少至少30%～50%才能在影像學上產生變化，在疾病的前期尤其如此。因此，從X線片中可以發現感染病灶時，表明此處感染已經至少2～3周了[12]。由于骨髓炎的X線表現難以和Charcot關節病引起的骨量丟失和破壞難以區分，因而特異性也不高。

1.3.2 MRI MRI可以在多個層面上顯現骨和軟組織的對比成像，被認為是診斷糖尿病骨髓炎最為敏感的檢查。骨髓炎感染最早3 d即可在MRI上得到顯示，其表現為骨髓T1像的信號降低以及T2加權像的信號升高[13]，隨后出現骨膜反應以及鄰近軟組織水腫表現。但骨髓炎的水腫與非感染導致的水腫較難以區分，因此在Charcot關節病及近期有手術狀況時，MRI的特異性會受到影響。Dinh等[14]分別對X線、MRI、骨掃描、白細胞掃描診斷糖尿病足骨髓炎進行了Meta分析，經比較得出MRI是評估骨髓炎最為有效的影像學指標，其敏感性高達90%，特異性為79%。盡管MRI檢查有著很高的敏感性與特異性，考慮到費用及快捷性等原因，美國傳染病協會仍然建議在行MRI檢查前先采取X線片檢查[15]。

1.3.3 核醫學檢查 三相骨掃描采用锝99進行骨組織代謝活躍程度的成像。Dinh等[14]對相關文獻進行Meta分析得出其診斷敏感性為81%，在早期的疾病診斷中要優于X線片，但特異性比較低，僅為28%，其原因可能由于锝掃描無法區分骨髓炎和其他非感染的炎癥，如Charcot關節病、骨腫瘤轉移、痛風等。

銦111標記白細胞掃描，對感染有著更強的特異性，能夠區分出急性Charcot關節病和骨髓炎[16]。有Meta分析報道，銦111標記白細胞掃描有74%的敏感性，特異性為68%[14]。但標記白細胞掃描需要采集標記細胞，處理血液，在不同時間點掃描兩次，且其無法清楚顯示部位的解剖結構等缺點[17]。有研究報道采用白細胞掃描與骨掃描配合檢查其敏感性和特異性可達到80%～90%[18]，雖然該檢查耗時長且價格高昂，但如果患者有體內植入金屬等MRI禁忌證時，此方法也是較佳的選擇。

1.4 骨組織活檢 診斷糖尿病足骨髓炎的金標準是感染骨組織學和微生物檢查[15]。骨組織標本一般在外科清創術或截肢術中獲取。骨髓炎的病理組織學變化包括出現壞死骨片、包膜、炎癥壞死性滲出液、脂肪壞死、骨髓水腫、骨髓纖維化、骨侵蝕等[19]。但有學者質疑僅根據切片表現，觀察者的主觀性會影響疾病的診斷。Meyr等[20]報道，在研究中4名病理科醫生分別對39份糖尿病足患者組織切片診斷，結果顯示僅有13份標本的診斷一致。

明確病原體對于行抗生素保守治療具有至關重要的作用，Senneville等[21]比較了有組織學檢查結果指導治療的骨髓炎患者與未行組織學檢查的患者預后情況，結果顯示前者治愈率(81%)明顯高于后者(50%)。若無法直視下取骨組織，常從患者未感染皮膚穿刺取骨。但這種方法的精確度也被質疑，有研究報道經皮穿刺取骨組織培養有1/4是假陰性[22]。此外還有潰瘍拭子以及針吸感染骨附近組織微生物學培養，該兩種方法雖然快捷方便，但相比于骨組織培養的準確性較低[23-24]。

2 治 療

2.1 全身抗生素的應用 早期文獻中大部分支持保守治療，經全身抗生素治療，完全根除感染的概率大于60%[19]。但有學者提出報道中對患者的納入標準、是否進行了骨清創術以及骨髓炎的診斷標準并不統一。隨著多重耐藥菌及革蘭氏陰性菌感染的比例增加，并且細菌生物膜的形成導致抗生素難以滲入感染部位，感染部位組織抗生素濃度不高，僅抗生素治療效果堪憂[25]。

保守治療中抗生素的使用時間較長，英國的一項報道中有超過50%的患者采用了6個月以上的抗生素治療，治愈率約75%，而加拿大的一項報道中患者平均接受了40周的抗生素治療，80%的患者癥狀緩解[26-27]。長時間使用抗生素無疑增加了其副作用及產生耐藥菌的風險。美國感染病協會發布指南指導骨與關節感染的抗生素治療應基于感染殘留情況，對于沒有殘余感染組織需用抗生素2～5 d，對于殘存感染軟組織的應用抗生素1～3周，對于殘存骨組織感染應用抗生素4～6周，對于未手術或術后還殘存死骨的應至少應用抗生素3個月[15]。

單純使用抗生素治療糖尿病骨髓炎存在著爭議。盡管如此，據報道有63%～83%的患者僅使用抗生素治療[12]。由于這些研究主要局限門診患者，感染嚴重程度較低，治療方案的選擇相對傾向采取保守治療。Lzaro-Martínez等[28]對52名患者進行抗生素治療和手術治療的隨機研究，排除了嚴重感染、血管病變以及中、后足感染的患者，一組采用時長為90 d的抗生素治療，另一組采用手術治療，術后抗生素使用10 d，結果顯示兩組間潰瘍愈合時間上沒有任何統計學差異。

2.2 抗生素緩釋系統的應用 1970年，Buchholz和Enelbrecht首次將抗生素骨水泥應用于骨科手術感染的治療并明顯降低了手術后的感染率，此后其被廣泛應用于預防和治療骨科手術的感染中[29]。由于糖尿病患者末梢組織血管狀況不佳，全身使用抗生素難以滲入病灶內，無法達到理想的抗感染濃度。使用抗生素骨水泥不僅提高局部抗生素濃度，加強抗感染能力，而且其具有填充材料的作用，在進行充分骨清創術后，可以減少死腔并使得殘存感染獲得有效控制。Calhoun等[30]報道在44側感染的糖尿病足植入抗生素緩釋材料，雖然有多重細菌感染，但仍然很好的控制住感染。Dalla Paola等[31]對24名糖尿病足骨髓炎且第一趾骨穿透性破壞患者經外科清創、植入抗生素骨水泥珠子、外固定術一系列操作，成功地控制24名患者感染，沒有潰瘍復發和轉移，步態無異常。

2.3 手術治療 外科手術目的在于徹底清除感染，消滅殘余感染源。大約1/4的糖尿病骨髓炎患者需要行手術治療，尤其是初次手術未徹底去除壞死組織以及有局部缺血的患者[32]。由于第一跖趾關節常被累及，建議行保留足母趾的第一跖趾關節切除術，足母趾與跖骨間的殘存間隙由纖維組織填充，可避免足穩定性的破壞，患者易接受。小范圍截肢術能使幾乎所有患者恢復自主步態，且功能的評價也遠高于膝下截肢，術后5年生存率可達43%[33]，但需徹底清除壞死組織，外科切除不足是感染再發原因之一。大范圍截肢術后運動能力大幅度受限，患者常難以接受，采用大范圍截肢術與骨髓炎感染部位相關，后足糖尿病骨髓炎患者大部截肢術的比例明顯高于前足以及中足感染患者。

手術時間的延遲可能會影響預后，Henke等[34]對于224名骨髓炎患者進行回顧性分析，通過比較立即行小部分截肢術以及推遲行小部分截肢術的患者，得出延遲外科手術時間會增加大部分截肢的風險。

此外手術治療糖尿病足骨髓炎可導致足部外形改變，造成受壓點和生物力學的變化，切除潰瘍感染處病灶后，其鄰近組織受壓增加，有發生轉移性潰瘍的風險。Malay等[35]對1 775名糖尿病行小范圍截肢術的患者隨訪，發現創口愈合不良及潰瘍復發的發生率約為34%。Molines-Barroso等[36]統計2006—2011年119名糖尿病足跖骨切除手術治療患者，潰瘍復發率為41%，第1跖骨手術后復發率最高，約69%，最低的是第5跖骨，復發率為19%。

3 結 論

盡管糖尿病足骨髓炎并不少見，但指導臨床醫生診斷及治療的文獻報道并不多。單純使用抗生素治療糖尿病骨髓炎仍具有爭議性，而外科手術雖然可以充分切除感染病灶，但有著潰瘍轉移復發以及肢體殘缺的弊端。隨著對糖尿病足骨髓炎的了解更為深刻，未來會有更加合理的治療方案應用于其治療中。

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江蘇省社會發展基金(BE2011604)；江蘇省六大人才高峰項目(2012-WS-092)；南京市衛生局項目(ZKX12016，YKK13079)

1008-5572(2015)08-0721-04

R681.2

A

2014-12-10

朱彥丞(1990- )，男，研究生在讀，南京醫科大學鼓樓臨床醫學院，210008。