體外沖擊波治療股骨頭壞死的臨床研究進展

張慶熙，孫偉，高福強，王云亭

(1.北京大學中日友好臨床醫學研究所，北京 100029；2.北京中日友好醫院骨關節外科，骨壞死與關節保留重建中心，北京 100029)

綜 述

體外沖擊波治療股骨頭壞死的臨床研究進展

張慶熙1，孫偉2*，高福強2，王云亭2

(1.北京大學中日友好臨床醫學研究所，北京 100029；2.北京中日友好醫院骨關節外科，骨壞死與關節保留重建中心，北京 100029)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)又稱為股骨頭缺血性壞死，是指由于各種原因(機械、生物等)使骨循環中斷，骨的活性成分死亡及隨后修復的一系列復雜病理過程。股骨頭壞死自然病程的最終結果是髖關節的退行性變和股骨頭塌陷，有報道稱平均股骨頭壞死23個月后的股骨頭塌陷率高達100%，之后只能行全髖關節置換手術[1]。同時有報道指出，股骨頭壞死在青年人群中的發病率在逐年攀升[2]。由于人工關節置換術后假體使用壽命有限，如果早期進行人工關節置換，常需行多次翻修手術，給患者及家屬身心與經濟上都帶來沉重的負擔和痛苦，因此早期診斷及有效治療是治療早期股骨頭壞死的關鍵。據報道，美國每年會確診10 000～20 000 例股骨頭壞死患者，每年超過500 000 例全髖關節置換術中5%到18%是由于股骨頭壞死導致的[2-3]。該病在國內的患病率尚不清楚，國內人口是美國的3～4倍，且濫用激素及酗酒嚴重，因此骨壞死發病率及人數會遠遠大于美國，估計在500～750萬。股骨頭壞死的發病機制尚未完全闡明，創傷、應用皮質類固醇激素、酒精、吸煙以及股骨頭內外壓力的變化等都與股骨頭壞死的發生有密切關系[4]。

針對早期股骨頭壞死有很多保髖治療的方法，但療效多不確切，許多患者最終進展到晚期不得不進行人工關節置換。早期診斷和治療對防止股骨頭壞死進一步惡化并塌陷有重要臨床意義，人們也一直在追求有效、安全、無創的治療方法。

體外沖擊波治療術(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)最早在1980年應用于治療腎結石，基本原理是利用高速聲波達到碎石目的。1986年，Valchanov等第一次將ESWT應用于治療假關節，其想法是破壞假關節交界處堅硬的骨質同時保留骨皮質，目的是保留骨皮質中的成骨組織和血管[5]。1995年ESWT開始用于治療股骨頭壞死，作為一種非侵入性、操作簡單、治療周期短、并發癥少、安全的治療方法，近些年來越來越被人們重視。以下就ESWT在治療股骨頭壞死方面的應用做一綜述。

1 體外沖擊波的物理性質及其機制

沖擊波(shock wave，SW)是一種從正極到負極的高壓強、短周期的特殊機械波，頻率在幾周～幾兆周，并且其傳播速度與壓力成正比。SW兼具聲、光、力學等特性，在均勻介質中的傳播符合聲學原理，在不同密度物質中的聲阻抗和傳導速度不同，會在界面產生應力作用。儀器負極的水分子在拉力作用下發生變構，產生大量氣體并形成氣泡，同時氣泡內壓力迅速增高，隨后氣泡內氣體迅速增溫并發生爆裂，產生球形SW和噴射氣流。SW具有光的傳播特性，在不同介質之間會產生吸收、折射和反射現象，故而可以通過特定的半橢圓球反射體將沖擊波機械聚焦，經水囊內液體傳遞，作用于病患局部[6-7]。

2 體外沖擊波治療股骨頭壞死的機制

目前應用于臨床治療的SW主要有液電式、電磁式和壓電式三種，其中技術最成熟、應用最廣、研究時間較長的是液電式治療儀[7]。應用SW治療的基本原理是將治療儀正負電極之間產生的能量通過機械波的形式匯聚于靶組織，ESWT的療效主要取決于SW的壓力，高能量SW會導致細胞結構不可逆的改變，低能量SW可誘導細胞膜的變形和細胞器與細胞質功能的改變，最終影響到細胞核的轉錄與表達[7]，隨后細胞核產生的蛋白、生長因子及一氧化碳等都能激發一系列生物學過程[8，9]。ESWT治療股骨頭壞死的具體機制尚未完全闡明，現階段多數學者認為組織的再生與血管的再生是緊密相連的。目前對ESWT治療股骨頭壞死的機制探討如下：a)ESW是有著極高壓力和速率的機械波，能夠在液體和軟組織中傳播，當沖擊波進入人體后主要作用于電阻抗改變的位點，如骨-軟組織交界面，在骨與軟組織之間的多重交界面沖擊波能量得到反射與吸收并產生不同的機械應力效應，表現為對細胞產生不同的拉應力和壓應力[8，10]，拉應力可以引起組織間的松解促進微循環，壓應力可使細胞發生彈性變形，沖擊波治療正是通過這種能量的吸收引發骨生成和血管生成效應[10-12]。b)ESWT能夠誘導松質骨和皮質骨的生物合成效應，同時增強骨的力學性能，它能夠引起一過性的骨髓損傷，但有利于疏通閉塞微細血管，松解關節軟組織的黏連，這可能與合成效應有關[10，13]。c)ESWT能夠誘導骨鈣蛋白的產生和生長因子如轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內皮型一氧化碳合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)等的釋放，TGF-β1刺激骨髓基質細胞向骨母細胞及骨皮質細胞的分化；VEGF可作用于血管內皮細胞，刺激血管內皮細胞增殖，從而促進血管新生和改善血液供應[8-9，14-15]。因此體外沖擊波能夠增加血管生成以及血管生長因子的表達，這都能夠有效地治療早期股骨頭壞死[16-17]。e)ESWT對人體組織的作用力較強，可直接抑制神經末梢細胞，從而緩解疼痛；可改變傷害感受器對疼痛的接受頻率及感受器周圍化學介質的組成，抑制疼痛信息的傳導[12]。

綜上所述，ESWT是通過液電能量轉換與傳遞的原理，造成不同密度組織之間產生能量梯度差及扭拉力，達到裂解硬化骨和促進骨與血管再生，使壞死灶得以消除。

3 體外沖擊波對股骨頭壞死治療的臨床觀察

近20年來，臨床上一直沒有建立體外沖擊波治療股骨頭壞死的適應證，對于其療效也沒有統一標準，多數學者認為體外沖擊波對早期股骨頭壞死的療效較好。Ludwig等[18]報道了對22名股骨頭壞死患者進行體外沖擊波治療的效果，根據國際骨循環研究會(the Association Research Circulation Osseuse，ARCO)分期，患者的股骨頭壞死為I期至Ⅲ期。所有病例分別在治療前、治療后2周、6周、3個月、6個月和一年行MRI檢查、髖關節Harris評分(100分)和視覺模擬評分(VAS評分，10分)。其中14名患者取得了明顯的治療效果(有效組)，8名患者考慮對ESWT治療有抵抗(無效組)。術后6個月的結果顯示8名對ESWT有抵抗的患者的VAS評分平均值從8.7分改善為8.4分，而14名治療有效患者的VAS評分平均值從8.4分改善為2.0分(P<0.001)。在髖關節Harris評分中也可觀察到同樣的趨勢，8名患者的髖關節Harris評分平均值僅從33.3分增加為34.7分，另外14名患者的髖關節Harris評分平均值從48.3分增加至88.9分。通過MRI檢查發現在有效組中有4名患者完全康復，6名患者股骨頭供血不良的面積明顯減小，4名患者和治療前相比無明顯差異；無效組中6名患者和治療前相比無明顯差異，1名患者供血不良面積增大，1名患者排除。此外，檢查發現兩組患者的年齡分布無太大差異(P>0.05)。本報道證明ESWT可改善早期股骨頭壞死患者的癥狀，延緩病情的發展。Kusz等[19]在2012年的一篇前瞻性報道中也證實了ESWT對ARCOI至Ⅲ期的患者有明確療效，經治療后患者髖部疼痛癥狀減輕，Harris評分提升。雖然兩篇報道均證實了ESWT對股骨頭壞死的療效，但兩者采用的體外沖擊波強度、數量及時間都有較大區別。在Ludwig[18]的研究中患者接受頻率為0.5 Hz，能量密度為25.5 mJ/mm2的體外沖擊波治療，以股骨頭壞死區域及相鄰骨質為沖擊點共沖擊4 000次。而在Kusz等[19]的研究中每位患者通過X線確定4個沖擊點，每個沖擊點接受1 500次頻率為4 Hz，能量密度為0.4 mJ/mm2的沖擊波治療。現階段尚無對體外沖擊波治療股骨頭壞死用法用量的明確規定，但給我們以后的研究提出了要求，指明了方向。

在明確ESWT對股骨頭壞死有效后，有學者將ESWT與其他股骨頭壞死的治療方法進行了對比研究。Wang等[20]報道了48 例股骨頭壞死患者(57 髖)的治療情況，這些患者被隨機分為兩組，第一組包括23 例患者(29 髖)，采用ESWT治療；第二組包括25 例患者(28髖)，采用髓心減壓合并帶血管腓骨移植術治療。術后6個月、12個月、24個月的隨訪中，ESWT組疼痛評分的平均值與髖關節Harris評分平均值均優于手術組(P<0.001)，ESWT組在每次隨訪中股骨頭壞死灶面積的平均值較手術組都有明顯的減小(P<0.001，0.003和0.040)。Wang等[20]認為與髓心減壓合并帶血管腓骨移植術相比，ESWT治療早期股骨頭壞死患者的效果更好。隨后對這48 例患者進行了為期8至9年不等的隨訪觀察，并于2012年報道了其隨訪結果[21]。報道顯示ESWT組患者在治療后第1年、第2年和第8或第9年進行全髖關節置換術的比例分別為3%、10%和24%，手術組分別為21%、32%和64%；在不同時期，ESWT組患者髖關節疼痛評分與Harris評分都優于手術組患者，并且股骨頭壞死面積有減小趨勢[22-24]。國內學者也進行了相關研究，邢更彥等[22]報道了120 例股骨頭壞死患者(180髖)的治療情況。這些患者男性80 例，女性60 例，平均年齡35 歲，均為ARCO分期ⅢA期之前，分為空白對照組(22 髖)，單純ESWT組(45 髖)，單純干細胞移植組(34 髖)，ESWT+干細胞移植組(79 髖)。術后隨訪3年，統計患者的髖關節Harris評分和股骨頭塌陷率。結果顯示，ESWT聯合自體骨髓干細胞移植治療股骨頭壞死組在Harris評分中明顯優于單純ESWT組(P<0.05)和單純骨髓干細胞移植術組(P<0.05)，聯合療法組在3年時股骨頭塌陷率明顯低于單純治療組。結論為ESWT聯合自體骨髓干細胞移植在治療股骨頭壞死上具有療效顯著，創傷小，患者易于接受等優點。

在Wang等[23]2008年的一篇研究中報道了對4 例股骨頭壞死患者采用雞尾酒療法，即聯合應用EWST、高壓氧療和口服阿倫磷酸鈉治療后4年的隨訪情況。隨訪結果顯示，這4 例患者的視覺模擬疼痛評分和髖關節Harris評分均得到明顯改善(P<0.001)，MRI檢查顯示4 例患者股骨頭骨髓水腫和壞死灶面積有減小的趨勢，但分期沒有改變。Wang認為雞尾酒療法可以減緩股骨頭壞死的進展。隨后Wang等[24]的另一篇研究中，48 例股骨頭壞死患者被隨機分為兩組：A組包括25 例患者，采用ESWT治療；B組包括23 例患者，采用ESWT治療，并且術后口服阿倫磷酸鈉70 mg/周，持續一年。對比結果顯示兩組在疼痛評分和髖關節功能上無明顯差異，術后兩組患者股骨頭壞死灶范圍和骨髓水腫都有改善，認為ESWT治療股骨頭壞死的效果與是否合并阿倫磷酸鈉治療無相關性。

Wang等[25]還進行了以下研究：對39 例均為ARCO分期I期至Ⅲ期的股骨頭壞死患者采用ESWT進行治療，其中實驗組15 例患者合并系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)，對照組24 例患者，對術后所有患者的VAS疼痛評分、髖關節Harris評分和MRI檢查進行隨訪。實驗組有12%的患者最終行人工全髖關節置換術，對照組為14%(P=0.802)；術后兩組之間視覺模擬疼痛評分和髖關節Harris評分無明顯差異。進而得出結論，對于有無合并SLE的股骨頭壞死患者，ESWT治療的生物學療效是相同的。

4 ESWT應用現狀及展望

ESWT作為一種具有非侵入性、組織損傷小、并發癥少及操作簡便等特點的治療方法，在過去20年間對跟腱炎、肩關節鈣化性肌腱炎、骨折延遲愈合及不愈合等的治療都已取得了肯定的療效，近期ESWT的臨床應用已擴大至髕骨軟化及早期骨關節炎，并在多個國家及地區得到廣泛認可[26，27-33]。回顧現已報道的ESW治療早期股骨頭壞死療效的臨床觀察中，可得出結論：這種物理療法對于多種原因造成的股骨頭壞死其療效都是肯定的，并且相較于其他保頭治療方法(髓心減壓合并帶血管腓骨移植術、單純骨髓干細胞移植術)具有療效顯著、并發癥少、住醫院周期短等優點。而隨著MRI和CT技術的迅速發展，股骨頭壞死的早期診斷和有效評估有了可靠依據，這無疑將促進體外沖擊波技術在治療股骨頭壞死中得到不斷地發展及拓展治療股骨頭壞死的思路[34]，現在越來越多的臨床醫生已經接受并越來越廣泛地應用體外沖擊波治療股骨頭壞死。但是在應用ESWT特別是高能SW治療股骨頭壞死時，需要準確定位才能取得最好的療效，并且可以避免損傷周圍組織，因此借助一些影像學方法來定位非常必要。現階段常用的定位方法有三種：a)體表解剖標志結合疼痛點定位；b)X射線定位；c)B超定位。在實際研究中發現，由于定位方法的不同，其治療結果相差很大[35]。如何科學定位，還需進行進一步的研究探討。

綜上所述，目前對于ESW治療股骨頭壞死疾病的臨床報道還相對較少，其治療股骨頭壞死的適應證及禁忌證都沒有統一的標準，并且其原理也尚未闡明。上述6篇報道中雖然都得出了治療有效的結論，但均有不同的局限性，如：樣本量少，患者股骨頭壞死程度不同，應用于治療的設備不同，沖擊波的頻率、聚焦范圍、聚焦點能量以及沖擊次數等都沒有規范化的標準，缺少嚴格的隨機對照實驗(RCT)，隨訪時間短等。同時研究得出的有利結果多體現在疼痛評分及活動能力的改善，對于預防骨頭塌陷的能力報道較少，并且缺少長期隨訪結果。ESWT尚有許多問題需要進一步研究。我們相信隨著相關治療和研究的不斷深入，體外沖擊波治療股骨頭壞死的技術和療效將會不斷提高，必將成為治療股骨頭壞死不可或缺的重要手段。

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國家自然科學基金面上項目(81372013)；中日友好醫院院級課題(2013-MS-27)；中日友好醫院青年科技英才計劃(2004-QNYC-A-06)；*本文通訊作者：孫偉

1008-5572(2015)08-0714-04

R681.8

B

2014-12-10

張慶熙(1989- )，男，研究生在讀，北京大學中日友好臨床醫學研究所，100029。