奈達鉑治療老年患者惡性腹水的療效觀察

何耿勁 趙慧慧

奈達鉑治療老年患者惡性腹水的療效觀察

何耿勁 趙慧慧

腹膜轉移是惡性腫瘤較常見的轉移部位，是癌細胞直接種植生長或經微血管轉移到腹膜上，常見于胃癌、腸癌和卵巢癌轉移等。惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤腹膜轉移后最常見的并發癥，患者往往感覺腹痛、腹脹不適，食欲下降，生存期明顯縮短，上述表現在老年患者身上尤為明顯。如何減輕老年患者因反復產生大量惡性腹水而引起的臨床癥狀，提高生存質量，有效地消除或減少腹水是臨床十分關注的問題。腹腔內化療因其獨特的藥代動力學特點而具有獨特的優勢。本研究采用腹腔灌注奈達鉑治療晚期腹膜轉移癌患者，以探討其近期療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年2月至2013年

2月收集惡性腹腔積液患者38例，其中男14例，女24例，年齡60～82歲，平均年齡（65.3±5.2）歲，6例患者原發腫瘤為胃癌，10例為腸癌，15例為卵巢癌，3例為宮頸癌，4例為胰腺癌。患者功能狀態（KPS）評分均在60～70分，估計生存時間＞3月；所有患者血液學及重要臟器心、肺、肝、腎功能基本正常，且停止放化療或術后＞1月；依從性較好，并簽署腹腔灌注化療知情同意書，治療前均做腫瘤標記物、胸部CT、腹部CT等基線檢查，并行腹水細胞學檢查均證實為惡性腹水。

1.2 治療方法 所有患者均常規腹腔置入中心靜脈導管，充分引流惡性腹水后開始腹腔注藥：奈達鉑50 mg＋生理鹽水250 ml溶解后灌注腹腔，灌注化療藥物前首先灌注地塞米松5 mg＋鹽酸利多卡因0.1 g＋生理鹽水250 ml以減輕化療藥物的腹膜刺激反應，灌注化療藥物后再灌入生理鹽水500～1000 ml，灌注結束后囑患者變換體位以求藥物均勻分布于腹腔，并常規應用5?羥色胺3受體抑制劑（鹽酸托烷司瓊）止吐。每周灌注1次，每3周為1個周期，每個周期評價療效及安全性，總療程為2個周期，治療中病情明顯進展的患者及時停止治療。

1.3 療效及安全性評價 按WHO規定的多臟器腫瘤綜合判斷標準進行評價：完全緩解（CR），B超檢查證實積液消失、癥狀緩解并維持＞4周；部分緩解（PR），B超檢查證實積液減少＞50%并維持＞4周，癥狀明顯改善；穩定（NC），腹水減少＜50%，或增加＜25%，持續＞4周；無效（PD），腹水增加＞25%，癥狀加重；治療有效指CR＋PR。不良反應按WHO抗癌藥物毒性反應分度標準評價，分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 近期療效 38例患者中，6例CR：其中1例患者1個周期后CR，即停止治療；余5例1周期后PR，2周期后CR。12例PR：其中4例患者治療1周期后腹水減少＞50%，達到PR，2周期后NC，療效PR；8例1周期達NC，2周期后PR。7例患者2周期治療后腹水雖然減少，但＜50%，療效為NC。13例患者PD：其中7例治療中腹水緩慢增多，病情惡化，2周期后停止治療；6例腹水進行性迅速增多，1周期后即停止治療。治療有效率為47.4%。

2.2 不良反應 不良反應主要有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口腔黏膜炎、脫發、腸梗阻及外周神經毒性等。白細胞下降23例（60.5%），其中Ⅰ級9例，Ⅱ級10例，Ⅲ級4例；血小板下降8例，Ⅰ級6例，Ⅱ級2例；貧血12例，為輕度至中度；消化道惡心、嘔吐反應16例（42.1%），其中Ⅰ級9例，Ⅲ級6例，Ⅳ級1例；腹痛13例，均為輕到中度；腹瀉8例，其中Ⅲ級3例；外周神經毒性4例，均為輕度；脫發20例，口腔黏膜炎7例，均為輕度；3例出現輕度肝臟損傷；未發現明顯腎臟損傷、肌肉關節酸痛、腸梗阻、過敏反應及治療相關性死亡。

3 討論

惡性腫瘤腹腔種植轉移、淋巴管內癌栓形成及肝轉移后蛋白合成減少等原因均會導致腹水生成，有效地控制晚期惡性腫瘤所致的惡性腹水，對解除病人痛苦，改善患者的生存質量甚為重要。老年患者心肺儲備功能較差，且多數患者既往曾接受過放、化療等特殊治療，故對不適癥狀的耐受性會更差［1?2］。出現腹膜和腹腔淋巴結轉移后，單純的外周靜脈化療很難保證腹腔內有較高的化療藥物濃度；腹腔灌注化療作為惡性腫瘤輔助治療手段之一已在臨床應用多年，與靜脈化療相比有明顯的藥代動力學優勢［3］。腹腔灌注化療可使游離癌細胞長時間的浸泡于高濃度的抗癌藥物中，從而降低腹腔內種植癌細胞生長的活力，提高藥物對癌細胞的直接殺傷力，并有效降低化療藥物的全身不良反應，提高了腫瘤對化療藥物的反應率［4?6］。Nomura等［7］研究顯示腹腔化療對已有腹腔轉移患者效果良好，且有望能根除其微小轉移灶。Kitani等［8］報道對合并腹水患者行腹腔化療后，改善了生活質量，提高了手術切除率。

順鉑是非特異性抗癌藥，通過腫瘤細胞的脂膜屏障與DNA結合，殺傷腫瘤細胞，穿透性較強，為水溶性，不易透過腹膜屏障，且代謝較慢，據Markman［9］報道：腹腔內注入PDD后，腹腔和血漿平均高峰濃度比為12∶1，既有利于提高腹腔血藥濃度，增強抗癌效果，又降低血漿藥物濃度，減輕不良反應。此外，順鉑還能刺激腹膜細胞增生、纖維化，防止積液再生。奈達鉑名為順式?乙醇酸?二氨合鉑（Ⅱ），1995年在日本首次獲準上市，用于治療頭頸部腫瘤、肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達鉑具有腎毒性低、胃腸道反應少，使用方便、不需水化等特點，且與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥，因此，對順鉑、卡鉑耐藥的患者使用奈達鉑后仍可能使癥狀獲得緩解。老年患者由于各系統生理功能逐漸減退，免疫功能下降，營養較差，基礎疾病較多，對抗腫瘤治療的耐受性相對較差。老年人群由于藥代動力學的改變，影響藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄，故老年人群的藥物應用需謹慎；同時，老年人群有很大的異質性，相同的年齡組對治療的耐受性、治療的不良反應程度等差異很大，因此必須根據患者體力、心理、經濟、營養等情況進行綜合評估。本研究中，我們將奈達鉑大膽應用于老年患者的腹腔灌注化療中，有效率達47.4%，取得了一定效果。奈達鉑腹腔灌注化療后因為血漿?腹膜屏障的存在，擴散率明顯減緩，導致奈達鉑的清除率降低，從而使奈達鉑在腹腔內保持較長時間的高藥物濃度。由于腹腔內局部奈達鉑高濃度增加了腹腔內腫瘤與奈達鉑的接觸面積與時間，從而加深了奈達鉑在腹腔腫瘤組織中的浸潤深度，提高了療效。奈達鉑經毛細血管和淋巴管吸收后，通過門靜脈進人肝臟，增加了門靜脈內藥物濃度，也能夠作用于門靜脈系統中癌細胞和肝實質內的微小轉移灶［10］。

本研究未觀察到不能耐受的不良反應，未觀察到腸梗阻、治療相關性死亡，主要不良反應有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、脫發等，積極處理后均好轉，所有不良反應在治療結束后均很快消失。筆者發現隨著腹腔灌注奈達鉑累積劑量的增加，不良反應特別是局部毒性會逐漸加重，但患者均可耐受。

綜上所述，奈達鉑腹腔灌注治療老年患者的腹膜轉移癌療效較好，患者生存時間有明顯提高，但老年患者個體差異較大，治療過程中需密切關注患者的治療耐受性及不良反應，藥物劑量及用藥間隔可根據患者實際病情做適當的調整，以進一步提高治療效果。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.024

2014?03?21）

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