N-乙酰半胱氨酸對老年慢性阻塞性肺疾病炎性反應的影響

李敬會 蔡莉莉 李麗娜

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關［1］。氧化-抗氧化失衡引起機體的氧化應激與肺部炎癥有明確的關系。N-乙酰半胱氨酸(NAC)最早應用于20世紀60年代，是一種經典的化痰藥物。近年來，隨著臨床越來越廣泛的使用和研究的不斷深入，發現NAC不僅具有黏液溶解作用，而且具有較強的抗氧化作用和減輕炎癥反應等作用，在治療COPD方面有一定療效，本研究旨在探討NAC對老年COPD患者炎癥反應及肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院70例于2009年3月至2013年12月門診及住院COPD穩定期患者。男56例，女14例，年齡65～74歲，平均(70.5±2.3)歲。病程10～27年，平均(14.6±1.1)年。所有患者，符合2007年慢性阻塞性肺疾病診治指南的診斷標準［1］。3月內未使用過激素，不伴心肌病、急慢性腎病、高血壓、肝臟疾病、代謝性疾病，未合并哮喘、支氣管腫瘤、肺結核等其他肺部疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療:將70例患者隨機分為治療組和對照組，每組35例。對照組根據病情予以常規治療，包括β2-受體激動劑和(或)膽堿能受體阻滯劑，避免使用鎮咳、祛痰藥物及免疫調節劑(所有入組患者入組前都停用此類藥物至少半月)。治療組在此基礎上加用乙酰半胱氨酸泡騰片(主要成分為乙酰半胱氨酸，600 mg/片，浙江金華康恩貝生物制藥有限公司生產)治療，溫開水沖服，600 mg/次，2次/d，療程8周。所有患者都簽署了知情同意書，均未發生不良反應，完成觀察療程。2組患者在性別、年齡、病程和肺功能分級方面差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2.2 血清白介素(IL)-6、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平測定:全部患者治療前后于清晨空腹抽取靜脈血5 ml送檢，測定均采用酶聯免疫吸附(ELISA)法(試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)。

1.2.3 肺功能測定:所有觀察對象于治療前后均使用肺功能儀(德國JEAGER公司ScreenIOS肺功能儀)測定1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第1秒鐘用力呼氣量占預計值的百分比(FEV1%)。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料以±s表示。治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較 治療組的各種炎癥因子在治療后有明顯改變，IL-6、IL-8、TNF-α 降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，治療后治療組低于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 2組患者肺功能變化 2組治療后FEV1/FVC及FEV1%較治療前均有改善，但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比較(±s，n=35，ng/L)

表1 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比較(±s，n=35，ng/L)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

組別 IL-6 IL-8 TNF-α治療組 治療前26.45±7.51 138.27±11.67 30.65±3.4229.72±6.70 150.11±15.61 33.32±8.14治療后 17.45±7.22＊△ 121.28±13.26＊△ 21.33±3.92＊△對照組 治療前 29.80±7.34 149.21±15.52 33.52±8.71治療后

表2 2組治療前后肺功能指標變化(±s，n=35)

表2 2組治療前后肺功能指標變化(±s，n=35)

FEV1/FVC FEV1%組別治療前 治療后 治療前 治療后治療組 55.28±8.15 59.78±7.81 51.61±8.07 55.65±8.25對照組 54.63±7.74 57.53±8.02 51.52±7.69 54.58±8.16

2.3 不良反應 70例患者中有2例服藥初期對藥物的味道不適應，發生輕微惡心，但1周后完全適應，其他患者未發生不良反應。

3 討論

COPD氣道炎癥是以管腔內中性粒細胞聚集為主，管壁則以T淋巴細胞及巨噬細胞浸潤為主要特征。聚集在肺內的多種炎性反應細胞可釋放多種活性氧(ROS)，氧化物質可以導致IL-6水平升高，導致炎性反應加重。同時ROS量的增加會降低彈性蛋白和膠原的合成，影響細胞外基質(如透明質酸鹽)各組成成分的結構，進一步加重損傷。氧化應激可激活轉錄因子如核因子(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)，而轉錄因子可以調節多種炎性反應介質如IL-8、IL-1、TNF-α和一氧化氮(NO)的釋放，促進中性粒細胞在肺內的滯留和活化。所以氧化應激不僅引發炎性反應，而且氧化應激導致的細胞及組織損傷可使炎性反應進一步加劇，如此發生一系列鏈式或鏈式支鏈反應，進一步加重氣道上皮和肺組織的損害。有研究結果顯示，COPD急性加重期和緩解期患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著高于對照組［2-3］，說明其均參與了COPD的氣道炎性反應及氣道重塑過程，在COPD發病機制中可能起重要作用。

徐治波等［4］的研究結果表明，對于非吸煙COPD患者，NAC有抗炎和抗氧化作用。本研究結果顯示NAC治療8周后，血清中 IL-6、IL-8、TNF-α濃度較對照組降低更顯著(P＜0.05)。這些炎性反應因子在COPD發生發展中都起著重要的作用，炎性反應因子水平的降低代表著機體內炎性反應的減輕和降低，預示著疾病的康復和好轉。動物實驗表明，NAC可以使大鼠炎癥減輕程度，管腔狹窄程度以及肺氣腫導致的肺泡擴張和融合的病理變化均有較明顯的減輕，改善了氣道重塑，進一步減輕了氣流受限的程度［5］。貢瑞霞［6］的研究結果表明:連續服用3年 NAC患者的FEV1下降幅度明顯低于對照組，治療組急性惡化發生率明顯減低，發作天數明顯減少(P＜0.05)，證明了服用NAC治療可減少嚴重患者發病次數、惡化程度和患病天數，并能減緩肺功能的下降。由此可見氧化應激和炎性反應就是以一種復雜的方式參與到COPD的病理生理學過程中。本研究表明，NAC可通過改善氧化-抗氧化失衡從而減輕COPD患者炎性反應而發揮其治療COPD的作用，同時表明氧化-抗氧化失衡引起機體的氧化應激與肺部炎性反應確實有明確的關系。該藥物能針對COPD發病的2大機制即氧化應激和炎性反應，在疾病的治療中發揮作用，在老年患者臨床使用中不良反應小，患者依從性較好。由于COPD病程較長，本研究只觀察了8周，NAC的抗氧化、抗炎作用及能否長期維持、長期使用對患者預后及生存期的影響尚待進一步的臨床研究。

［1］中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30(1):8-17.

［2］程玉武.COPD患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的檢測及意義［J］.山東醫藥，2010，50(27):47-48.

［3］孫維羅，徐永芳.老年慢性阻塞性肺疾病患者血清白細胞介素-6和白細胞介素-4水平及意義［J］.中國醫師進修雜志，2010，33(4):53-54.

［4］徐治波，邱婷，唐永江，等.N-乙酰半胱氨酸和吸入性糖皮質激素對非吸煙慢性阻塞性肺疾病患者炎癥和氧化應激的影響［J］.四川大學學報:醫學版，2010，41(3):533-535.

［5］郭曉雪，馬麗偉，李曉寧，等.乙酰半胱氨酸聯合異丙托溴銨對控制大鼠慢性阻塞性肺疾病病程進展的作用［J］.吉林大學學報:醫學版，2013，39(4):694-698.

［6］貢瑞霞.N-乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察［J］.河北醫藥，2012，34(10):1545.