骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)骨質(zhì)疏松患者的臨床研究

劉海

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是好發(fā)于60歲以上老年人及絕經(jīng)后女性的一種慢性、全身性自身免疫性疾病，易侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨組織并最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨、骨組織結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙，且其具有致殘率高、易反復(fù)發(fā)作的特點，對患者生活質(zhì)量及預(yù)后均造成嚴(yán)重影響?；颊哂捎诩膊”旧砘蜷L期服用糖皮質(zhì)激素等原因早期即可出現(xiàn)全身性骨質(zhì)疏松，是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松最常見的一種類型，患者發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險明顯高于正常人群和原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者［1，2］。因此，在積極治療原發(fā)病同時采取有效措施改善骨代謝、增加骨密度對于防治骨質(zhì)疏松發(fā)生、緩解患者骨痛癥狀、恢復(fù)關(guān)節(jié)活動功能及降低骨折發(fā)生風(fēng)險具有重要的治療意義。本研究旨在觀察骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療RA并發(fā)骨質(zhì)疏松患者的治療效果及可能作用機(jī)制，從而為疾病的早期預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年4月我院骨科收治的RA并發(fā)骨質(zhì)疏松患者60例，均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)及1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。60例患者中男21例，女39例;年齡23～76歲，平均年齡(5.0±4.5)歲;病程 1～19年，平均(7.6±2.4)年。所有患者均表現(xiàn)為不同程度的關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、晨僵、畸形及功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急慢性感染者;(2)惡性腫瘤患者;(3)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者;(4)合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎及血液系統(tǒng)疾病患者;(5)妊娠或哺乳期女性;(6)近期服用過糖皮質(zhì)激素或其它可能影響骨代謝的藥物者?；颊唠S機(jī)分為觀察組和對照組，每組30例，2組年齡、性別比、病程、癥狀、體征等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服免疫抑制劑甲氨喋呤(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，7.5 ～10 mg，1 次/周;柳氮磺吡啶(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，0.75 g，3次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上口服骨龍膠囊(山東東阿阿膠股份有限公司生產(chǎn))，4粒/次，3次/d。療程12個月，服藥期間禁止服用其他鈣劑。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 (1)疼痛評分:采用疼痛量表-視覺模糊量表評分法(VAS)，以長度為10 cm的標(biāo)尺兩邊分別代表完全無痛和難以忍受的劇痛，即0分表示無痛，10分表示劇痛，每1厘米表示1分。由患者指出最能代表其疼痛程度的位置，醫(yī)生根據(jù)分?jǐn)?shù)確定疼痛分值，分值越高代表髖關(guān)節(jié)疼痛程度越重;(2)血清生化指標(biāo)及骨代謝指標(biāo)檢測:抽取患者清晨空腹靜脈血10 ml，1 000 r/min離心10 min，取上清，－80℃凍存。采用全自動生化儀(深圳邁瑞醫(yī)療器械有限公司)測定血鈣水平。采用電化學(xué)發(fā)光儀(瑞士羅氏診斷)檢測血清25羥維生素D［25-(OH)D］。采用放射免疫法測定BGP、PTH水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定BALP、CTX-Ⅰ水平。(3)骨密度(BMD):選用美國GE公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度檢測儀測量患者腰椎L1～L4、股骨頸、Ward’s三角區(qū)BMD。骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)以1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。每個工作日均通過人體椎體模塊進(jìn)行儀器自檢，保證Area測量變異系數(shù)(CV)控制在0.52%以內(nèi)，BMD測量 CV控制在0.40%以內(nèi)。BMD檢測結(jié)果表現(xiàn)為絕對值(g/cm2)和T值(即參考均值的標(biāo)準(zhǔn)差)2種形式:與≥18歲的同性別、同種族健康人比較，患者腰椎L1～L4、股骨頸、Ward’s三角區(qū)T值≥－1.0為骨量正常;其中任何一個部位T值 －2.5～ －1.0為骨量減少;T值≤ －2.5為骨質(zhì)疏松。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:臨床癥狀體征完全消失，關(guān)節(jié)活動、功能及實驗室檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常;有效:關(guān)節(jié)疼痛程度有所減輕，關(guān)節(jié)活動、功能基本恢復(fù)正常，血沉基本恢復(fù)正?；蚵云?無效:臨床癥狀體征及實驗室檢查指標(biāo)無明顯好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較 觀察組和對照組總有效率分別為90.0%(27/30)和 70.0%(21/30)，觀察組治療總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 n=30，例

2.2 2組癥狀體征改善情況比較 治療前2組骨痛VAS評分、晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組骨痛VAS評分、晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)均較治療前有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但觀察組下降程度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組癥狀體征改善情況比較n=30，±s

表2 2組癥狀體征改善情況比較n=30，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 時間 骨痛(VAS評分) 晨僵時間(min)關(guān)節(jié)壓痛指數(shù) 關(guān)節(jié)腫脹指數(shù) 關(guān)節(jié)功能指數(shù)對照組 治療前 7.24±1.21 45.28±7.12 14.02±2.31 13.56±2.162.87 ±0.45治療后 4.66 ±0.75* 27.32 ±4.48* 8.12 ±1.23* 7.41 ±1.22* 1.21 ±0.17*觀察組 治療前 7.21±1.18 44.85±7.08 13.78±2.12 12.98±2.11 2.79±0.38治療后 2.58 ±0.36*# 18.23 ±2.85*# 4.06 ±0.84*# 4.22 ±0.71*# 0.72 ±0.12*#

2.3 2組 BMD比較 治療前2組腰椎、股骨頸、Ward’s三角區(qū)BMD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2 組腰椎、股骨頸、Ward’s三角區(qū) BMD均有不同程度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但觀察組升高程度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組BMD比較n=30，g/cm2，±s

表3 2組BMD比較n=30，g/cm2，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 時間 腰椎 股骨頸 Ward’s 三角區(qū)對照組 治療前0.63 ±0.08 0.60 ±0.09 0.55 ±0.08治療后 0.69 ±0.11* 0.67 ±0.12* 0.61 ±0.09*觀察組 治療前 0.61±0.11 0.59±0.06 0.56±0.09治療后 0.75 ±0.14*# 0.73 ±0.13*# 0.70 ±0.12*#

2.4 2組血清生化指標(biāo)比較 治療前2組血沉、血鈣、25-(OH)D、尿鈣/肌酐比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組血沉、尿鈣/肌酐均有不同程度下降，血鈣、25-(OH)D均有不同程度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但觀察組變化程度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 2組血清生化指標(biāo)比較n=30，±s

表4 2組血清生化指標(biāo)比較n=30，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 時間 血沉(mm/h) 血鈣(mmol/L)25-(OH)D(nmol/L) 尿鈣/肌酐對照組 治療前33.78 ±5.14 2.26 ±0.15 39.23 ±5.46 0.26 ±0.04治療后 20.33 ±3.25* 2.48 ±0.19* 47.24 ±7.12* 0.17 ±0.03*觀察組 治療前 34.21 ±5.23 2.31 ±0.16 38.59 ±5.11 0.27 ±0.06治療后 11.52 ±1.98*# 2.96 ±0.24*# 54.28 ±8.04*# 0.08 ±0.02*#

2.5 2組血清骨代謝指標(biāo)比較 治療前2組BGP、PTH、CTX-Ⅰ、BALP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組 BGP、PTH均有不同程度升高，CTX-Ⅰ、BALP均有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但觀察組變化程度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 2組血清骨代謝指標(biāo)比較n=30，±s

表5 2組血清骨代謝指標(biāo)比較n=30，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 時間 BGP(ng/dl) PTH(ng/L) CTX-Ⅰ(μg/L) BALP(U/L)4.39 ±0.55 48.76 ±8.22 0.72 ±0.15 33.17 ±4.35治療后 4.95 ±0.64* 57.48 ±0.19* 0.64 ±0.10* 29.02 ±4.12*觀察組 治療前 4.37 ±0.53 50.24 ±8.23 0.70 ±0.13 31.29 ±4.23治療后 5.86 ±0.92*# 63.25 ±10.02*# 0.52 ±0.08*# 24.25 ±3.62*#對照組 治療前

3 討論

RA病程的延長及糖皮質(zhì)激素的長期大量應(yīng)用，患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率顯著高于健康人群，且骨質(zhì)疏松癥狀不斷加重，易導(dǎo)致脆性骨折，對患者生活質(zhì)量及預(yù)后均造成嚴(yán)重影響。目前，臨床治療RA并發(fā)骨質(zhì)疏松主要采用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥及鈣劑，但其臨床效果不甚理想。中藥制劑因其毒副反應(yīng)少的優(yōu)勢現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于RA的輔助治療，并且在治療RA同時積極防治骨質(zhì)疏松對于緩解RA臨床癥狀、增加BMD及改善患者預(yù)后具有重要意義［3］。

骨龍膠囊是由狗腿骨、穿山龍等成分精制而成的中成藥，具有鎮(zhèn)痛驅(qū)寒，活血祛風(fēng)，強(qiáng)筋壯骨的功效。賈玉民等［4］研究發(fā)現(xiàn)骨龍膠囊對實驗性RA模型大鼠具有確切的治療作用，能夠有效緩解關(guān)節(jié)腫脹程度、改善關(guān)節(jié)功能并延緩疾病進(jìn)展。然而，骨龍膠囊是否對RA并發(fā)骨質(zhì)疏松具有治療作用國內(nèi)尚少報道。本研究結(jié)果顯示，2組患者經(jīng)12個月治療后，觀察組總有效率為90.0%，與對照組70.0%的總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);觀察組患者的骨痛VAS評分、晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)改善情況均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療RA并發(fā)骨質(zhì)疏松療效優(yōu)于單純西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠明顯改善關(guān)節(jié)活動功能，緩解骨痛癥狀。另外，觀察組BMD、血鈣、25-(OH)D均較治療前增加，血沉、尿鈣/肌酐均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);且觀察組以上指標(biāo)改善幅度更明顯，與對照組治療后比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療RA并發(fā)骨質(zhì)疏松能顯著升高血鈣水平，調(diào)節(jié)骨代謝，減少骨量丟失，增加骨密度，在一定程度上減低骨質(zhì)疏松造成骨折風(fēng)險。

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RA并發(fā)骨質(zhì)疏松的原因與疾病的炎性活動、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、體質(zhì)量降低有關(guān)，且絕經(jīng)后女性 RA患者更易并發(fā)骨質(zhì)疏松［5，6］。但其發(fā)病機(jī)制主要是各種原因?qū)е碌钠乒羌?xì)胞骨吸收速度超過成骨細(xì)胞骨形成速度，最終造成骨微細(xì)結(jié)構(gòu)的變化、骨礦物質(zhì)減少及骨量丟失。因此，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量和活性的變化是造成骨代謝失衡、骨質(zhì)疏松的根本原因。血清骨代謝指標(biāo)(包括反應(yīng)骨吸收和骨形成的 BGP、PTH、BALP、CTX-Ⅰ等)測定能夠反應(yīng)RA、骨質(zhì)疏松患者的骨代謝情況，并可為臨床診斷疾病提供重要參考價值［7，8］。BGP、PTH 是反映成骨細(xì)胞活躍程度的指標(biāo)，BALP是反映骨質(zhì)疏松時代償性骨形成程度的指標(biāo)。CTX-Ⅰ是反映骨吸收速率的特異性指標(biāo)。本實驗結(jié)果顯示，2組患者經(jīng)12個月治療后血清BGP、PTH均較治療前有不同程度升高，BALP、CTX-Ⅰ均較治療前有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);且觀察組以上指標(biāo)改善幅度更明顯，與對照組治療后比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療RA在骨代謝指標(biāo)方面比較效果顯著優(yōu)于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但其作用機(jī)制及遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步研究。

總之，骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治療RA并發(fā)骨質(zhì)疏松能夠有效促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收、增加骨密度、緩解骨痛癥狀，療效優(yōu)于單純西藥治療。這提示我們中西醫(yī)結(jié)合治療RA并發(fā)骨質(zhì)疏松能夠?qū)崿F(xiàn)標(biāo)本兼治的治療效果，為臨床治療RA并發(fā)骨質(zhì)疏松提供了實驗依據(jù)。

1 陳娟，林慶衍，陳梅卿.風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松癥.中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18:83-86.

2 Mazziotti G，Angeli A，Bilezikian JP，et al.Glucocorticoidinduced osteoporosis:an update.Trends Endocrinol Metab，2006，17:144-149.

3 黃獻(xiàn)京.中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的療效觀察.中國骨質(zhì)疏松雜志，2014，20:530-534.

4 賈玉民，田方，司銀梅，等.骨龍膠囊治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠的作用機(jī)制研究.湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16:20-23.

5 鄒伏英，王友蓮，霍亞南.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨密度和疾病活動相關(guān)性研究.江西醫(yī)藥，2013，48:37-39.

6 Roux C.Osteoporosis in inflammatory joint diseases.Osteoporos Int，2011，22:421-433.

7 李瑞琦，張國平，李宜炯，等.強(qiáng)直性脊柱炎患者并發(fā)骨質(zhì)疏松及其骨密度和骨代謝生化指標(biāo)變化情況.中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17:1049-1051.

8 van Spil WE，DeGroot J，Lems WF，et al.Serum and urinary biochemical markers for knee and hip-osteoarthritis:a systematic review applying the consensus BIPED criteria.Osteoarthritis Cartilage，2010，18:605-612.