血清心臟型脂肪酸結合蛋白及同型半胱氨酸在評估顱腦損傷患者預后中的臨床意義

霍龍偉

近些年流行病學資料顯示，我國當前顱腦損傷發生率約是240/10萬人左右，發病年齡多以20～45歲為主其中交通事故以及高處墜落傷是最主要的損傷原因，亦是導致我國外傷患者殘疾和死亡的首要原因［1，2］。心臟型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)作為一種存在于細胞內胞質中的小分子蛋白，富含于腦組織以及心臟中，目前已經被認為是反映腦組織損傷以及心肌缺血損害的生化標記物，通常在患者損傷后3 h內檢測到，具有較高的靈敏度及特異度［3］。同型半胱氨酸(Hcy)則是一種最常見的心腦血管危險因素，其在腦梗死及冠心病的發病當中具有重要作用［4］。目前關于H-FABP及Hcy與中-重度顱腦損傷患者預后的相關性研究較少，本研究通過檢測中-重度顱腦損傷患者早期血清H-FABP及Hcy水平，探討其與患者預后的相關性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月至2014年12月我院收治的中-重度顱腦損傷患者98例，其中男67例，女31例;年齡21～71歲，平均年齡(42.7±8.9)歲;所有患者經過急診CT或MRI檢查證實;顱腦損傷患者發病均在6 h以內，入院后格拉斯哥昏迷量表評分(GCS)3～12分;顱腦損傷原因:交通事故傷58例、高處墜落傷33例、其他7例;顱腦損傷的類型包括:廣泛腦挫裂傷29例、硬腦膜外血腫19例、腦內血腫13例、硬膜下血腫伴腦挫裂傷17例、蛛網膜下腔出20例。按照患者傷后3個月GOS對患者的預后進行評估，GOS評分分為5個等級［5］:1分、2分、3分、4分、5分，分別對應為死亡、植物生存狀態、患者生活不能自理或重殘狀態、生活能夠自理或中殘狀態、恢復良好及生活正常;其中GOS評分＞3分為預后良好，GOS評分≤3分者為預后不良。排除標準:年齡＜18歲、嚴重肝腎功能不全、合并有多發傷、既往有腦中風病史、GCS評分＞12分、冠心病及心肌梗死病史、入院時出現心力衰竭等。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較

1.2 方法 所有患者入院后均按照中-重癥顱腦外傷的救治原則處理，密切監測生命體征包括血壓、心律、脈搏及呼吸，施以基本的生命支持治療、脫水降顱壓、穩定血壓循環、在此基礎上給予維持水電解質平衡、維持內環境穩定，維持腦灌注等對癥支持治療;符合手術指征的患者按照顱腦受損類型接受開顱血腫清除術、血腫清除術或骨瓣減壓術等治療。

1.3 觀察指標 患者發病后6 h、12 h、24 h抽取橈靜脈靜脈血3～5 ml，離心分離血清(3 000 r/min，離心10 min)后置于－80℃冰箱中冷藏保存待測，H-FABP測定采用酶聯免疫吸附測定法進行(試劑盒購自荷蘭Hycult Biotechnology公司，H-FAB參考范圍為 ＜3.30 μg/L);Hcy測定采用日立7600全自動生化分析儀檢測(Hcy參考范圍15～20 μmol/L)。

1.4 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗;相關性分析采用 Spearman相關分析;患者預后不良(GOS評分≤3分)相關因素采用二分類非條件Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者發病后 6 h、12 h、24 h 血清 H-FABP、Hcy水平比較 與GOS評分＞3分組比較，GOS評分≤3分組患者傷后6 h、12 h、24 h的H-FABP、Hcy水平較高(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者傷后6 h、12 h、24 h時血清H-FABP、Hcy比較 ±s

表2 2組患者傷后6 h、12 h、24 h時血清H-FABP、Hcy比較 ±s

項目 GOS評分＞3分組(n=67)GOS評分≤3分組(n=31) t(χ2)值 P值H-FABP(μg/L)傷后6 h 15.33 ±2.45 23.21 ±2.64 －14.448 ＜0.001傷后12 h 24.24 ±3.10 36.50 ±3.31 －17.879 ＜0.001傷后24 h 18.53 ±2.31 29.20 ±2.76 －20.081 ＜0.001 Hcy(μmol/L)傷后6 h 16.14 ±3.61 22.82 ±4.20 －8.122 ＜0.001傷后12 h 20.62 ±4.49 28.32 ±5.40 －7.486 ＜0.001傷后24 h 17.33 ±2.96 25.64 ±3.85 －11.909 ＜0.001

2.2 血清H-FABP及Hcy與GOS量表評分及GCS評分Spearman相關性分析 傷后6 h、12 h、24 h時，患者血清H-FABP及Hcy分別與GOS量表評分呈正相關(P＜0.05)，而與格拉斯哥昏迷量表評分(GCS)呈負相關(P＜0.05)。見表3。

表3 血清H-FABP及Hcy與GOS量表評分及GCS評分的Spearman相關性分析 ±s

表3 血清H-FABP及Hcy與GOS量表評分及GCS評分的Spearman相關性分析 ±s

項目H-FABP傷后6 h r值 P值傷后12 h r值 P值傷后24 h r值 P值Hcy傷后6 h r值 P值傷后12 h r值 P值傷后24 h r值 P值GOS 評分 0.235 0.020 0.398 ＜0.001 0.265 0.007 0.214 0.035 0.367 ＜0.001 0.204 0.046 GCS 評分 －0.359 ＜0.001 －0.388 ＜0.001 －0.246 0.016 －0.257 0.010 －0.318 ＜0.001 －0.241 0.022

2.3 血清H-FABP及Hcy與中-重度顱腦損傷患者預后不良(GOS評分≤3分)的關系 以中-重度顱腦損傷患者預后為因變量(1=GOS評分＞3分，2=GOS評分≤3分)、年齡、性別、入院時間、收縮壓(SBP)、舒張壓(SDP)、心率、入院 GCS評分、APACHEⅡ評分、H-FABP、Hcy為自變量，做Logistic逐步回歸分析，多因素Logistic回歸分析顯示:傷后6 h、12 h、24 h患者血清H-FABP及Hcy是中-重度顱腦損傷患者預后不良的高危因素(P＜0.05)。見表4。

表4 血清H-FABP及Hcy與中-重度顱腦損傷患者預后不良(GOS評分≤3分)的關系

3 討論

本研究顯示，預后不良組患者傷后6 h、12 h、24 h的H-FABP、Hcy水平高于預后良好組，Spearman相關性分析提示患者血清H-FABP及Hcy分別與GOS量表評分呈正相關(P＜0.05)，而與GCS評分呈負相關;Logistic回歸分析顯示:傷后6 h、12 h、24 h患者血清H-FABP及Hcy是中-重度顱腦損傷患者預后不良的高危因素。這些提示了血清H-FABP及Hcy與中-重度顱腦損傷患者的病情及近期預后密切相關，血清H-FABP及 Hcy水平越高，則患者病情越重、預后越差。

H-FABP目前亦被認為是反映心肌缺血損傷的敏感標記物，較心肌酶及肌鈣蛋白具有更高的靈敏度和特異度。Carroll等［6，7］報道顯示，早期血清 H-FABP 在急性心肌梗死中顯著增高，且是患者近期不良預后的獨立危險因素。血清H-FABP目前亦在腦血管疾病發病當中具有重要作用。Turck等［8］報道顯示蛛網膜下腔出血的患者中血清H-FABP水平與6個月的預后具有相關性，死亡患者中的血清及腦脊液中的H-FABP顯著高于生存患者。薛龍等［9］亦檢測顱腦損傷患者的傷后3 h、6 h、12 h、24 h的血清 H-FABP 水平時發現，血清H-FABP水平在傷后3 h后亦出現顯著的增高，且在傷后12 h到達高峰之后下降，本研究結果中血清H-FABP亦體現了相似的趨勢，但該研究只是分析了顱腦外傷患者傷后不同時刻血清H-FABP水平的變化規律，并未利用回歸分析血清H-FABP水平是否是患者近期預后的獨立危險因素，本研究通過Logistic回歸分析顯示了不同時刻的血清H-FABP水平亦與患者近期預后呈現獨立相關，且這種相關性是獨立于年齡、性別、入院時間、SBP、SDP、入院 GCS評分、APACHEⅡ評分等因素的。相關研究顯示顱腦損傷患者血清H-FABP的機制可能有:當腦細胞損傷后可迅速釋出H-FABP(腦細胞中含有少量的H-FABP)，而炎性反應增加了血腦屏障的通透性，H-FABP進而順利透過血腦屏障進入循環。其次，中重度顱腦損傷后，患者處于強烈的應激反應，可產生心腦綜合征可導致心肌損害［10］，促進了心肌中H-FABP合成及釋放，且顱腦損傷越重，H-FABP水平就越高，患者預后則越差。

Hcy被認為是一種常見的心腦血管危險因素，高Hcy血癥與腦梗死、冠心病等心腦血管疾病的發病及預后具有密切關系，近些年，相關研究顯示，顱腦損傷患者急性期血清Hcy亦有顯著增高，且參與了繼發性腦神經損害過程［11］。本研究中顯示Hcy分別在傷后6 h亦出現增高，在傷后12 h達到高峰后下降，與鄒國英等［11］報道的基本一致，Hcy目前被認為是一種炎性反應及應激反應的生化標記物，應激程度越高，其水平則相應增高，而顱腦損傷患者在傷后12～24 h普遍處于應激狀態的高峰［12］，因此血清Hcy水平在此期可呈現高峰。血清Hcy水平與腦損傷的相關性具有機制尚不明確，可能有以下原因:當腦組織損傷后，可引起ICAM-1、VCAM-1等細胞粘附因子表達上調，進而介導單核細胞、中性粒細胞與血管內皮細胞黏附，損傷內皮細胞后釋放Hcy，其次單核細胞激活后可迅速增加Hcy的合成及釋放，加之腦損傷后血腦屏障通透性增高，Hcy可進入循環中，引起循環中Hcy含量增高［11］。再次，臨床及動物實驗均已證實Hcy是急性時相如應激反應、炎性反應的反應物，但機體處于應激反應或炎性反應時，Hcy顯著增高［12，13］。而循環中增高的 Hcy則能進一步誘發炎性反應、促使氧自由基生成，加重凝血功能紊亂等途徑進一步損害腦細胞［14］。

綜上所述，血清H-FABP及Hcy與中-重度顱腦損傷患者的近期預后密切相關，可能是患者近期預后不良的獨立危險因素。此前的多數研究均集中在S100B和顱腦損傷患者的關系，證實了它們在血清中的濃度和顱腦損傷患者的病情和預后有關［15］。但是，S100蛋白亦在黑色素細胞以及脂肪組織中表達，降低了S100B作為顱腦損傷生物標記物的特異度，且多數醫院臨床中仍不使用S100B作為診斷患者顱腦損傷情況和判斷患者預后的生物標記物［16］，因此，血清H-FABP及Hcy可在臨床評估顱腦損傷患者預后作為很好的輔助補充，以供臨床醫師借鑒。但本研究存在諸多不足之處，如本研究病例樣本量偏少，且來自單中心，存在諸多統計學偏倚。其次，臨床實際的工作中，不能完全難免合并有冠心病、心力衰竭，以及合并有高血壓、糖尿病等心血管危險因素的患者，此類患者均對血清 H-FABP及 Hcy造成一定影響。再次，血清H-FABP及Hcy并非顱腦損傷患者中的臨床常規檢測，實際應用中亦造成了諸多限制，因此，其與顱腦損傷患者病情及預后的關系還需進一步探討。

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