對羥基苯乙酸-N，N- 二甲氨基甲酰甲酯合成工藝優(yōu)化研究

麻紀斌，曲秦，翟帆，李宗霖，秦湫紅

(陜西新藥技術開發(fā)中心，陜西 西安 710075)

甲磺酸卡莫司他，化學名稱為4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸鹽，是由日本小野藥品株式會社開發(fā)的非肽類蛋白酶抑制劑［1-2］，1985 年1 月在日本以商品名Foipan 上市。臨床用于緩解慢性胰腺炎急性癥狀。其合成是以對胍基苯甲酸鹽酸鹽和對羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯在一定條件下縮合，得卡莫司他鹽酸鹽然后將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽制得［3-6］。本文主要進行了對羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯中間體的合成工藝正交優(yōu)化研究，確定適合于生產(chǎn)的合成工藝。以對羥基苯乙酸、乙腈、氯代乙酰二甲胺、三乙胺為原料，經(jīng)過反應制得對羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯，收率80%以上。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

對羥基苯乙酸、乙腈、氯代乙酰二甲胺、三乙胺均為工業(yè)級。

Bruker ARX600 核磁共振儀;DW-1 無極恒速攪拌器;X-6 顯微熔點測定儀;YR2001N 電子天平;U-3000 戴安高效液相色譜儀;DLSB-5/40 低溫浴槽。

1.2 實驗方法

在裝有溫度計和冷卻回流管的2 000 mL 三口瓶中，加入對羥基苯乙酸和乙腈，攪拌至固體溶解，然后在冷浴冷卻下將氯代乙酰二甲胺和三乙胺依次緩慢滴入體系中，滴畢升至室溫繼續(xù)攪拌1 h，加熱反應。過濾出固體三乙胺鹽酸鹽用乙腈洗，合并濾液及洗液，減壓蒸餾除去乙腈，得棕色粘稠物，強烈攪拌下加水，至固體完全析出，過濾，得對羥基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯白色固體，收率為75%，熔點為102 ～105 ℃。用高效液相色譜分析純度和核磁確認結(jié)構(gòu)。

合成工藝路線如下:

2 結(jié)果與討論

2.1 正交實驗

單因素實驗發(fā)現(xiàn)，反應溫度、反應時間、物料比1(對羥基苯乙酸∶氯代乙酰二甲胺)及物料比2(對羥基苯乙酸∶三乙胺)對收率影響比較大。因此，選取反應溫度、反應時間、物料比1、物料比2 等4 個因素進行正交優(yōu)化實驗，因素水平見表1，結(jié)果見表2，方差分析見表3。

表1 因素水平Table 1 Factors and levels

表2 正交實驗結(jié)果Table 2 Orthogonal experimental results

由表2 可知，最佳合成工藝為A2B3C1D3，即反應溫度60 ℃，反應時間12 h，物料比1 為1∶1.0，物料比2 為1∶1.5。合成產(chǎn)物收率較高，為80%以上。方差分析見表3。

表3 方差分析Table 3 Analysis of variance

由表3 可知，對羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯的合成各因素的主次順序為B ＞D ＞C ＞A，時間對合成工藝有顯著影響，反應溫度和物料比對合成工藝影響不大。

2.2 工藝條件的驗證

n(對羥基苯乙酸)∶n(氯代乙酰二甲胺)=1∶1.0，n(對羥基苯乙酸)∶n(三乙胺)=1∶1.5，反應時間12 h，反應溫度60 ℃，進行重復驗證實驗，結(jié)果見表4。

表4 驗證結(jié)果Table 4 Verification results

由表4 可知，3 次重復實驗表明，優(yōu)化后的合成工藝穩(wěn)定可靠，收率及純度明顯提高。

2.3 典型實驗

典型的實驗方法:在有溫度計的2 000 mL 三口瓶中，加入對羥基苯乙酸128 g(0.841 mol)和乙腈1 200 mL，攪拌至固體溶解，然后在冷卻下將氯代乙酰二甲胺102 g(0.841 mol)和三乙胺180 mL(1.26 mol，128 g)依次滴加到體系中，升至室溫(約25 ℃)繼續(xù)攪拌1 h，最后加熱至60 ℃反應12 h。過濾出固體副產(chǎn)物三乙胺鹽酸鹽并用乙腈洗3 次，合并濾液及洗液，減壓蒸餾除去乙腈，得棕色粘稠物，強烈攪拌下加水500 ～600 mL，至固體完全析出，過濾，得對羥基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯162.5 g，收率為81.5%，HPLC 純度為98.9%，熔點為102 ～105 ℃(文獻值105 ～106 ℃)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定為1H NMR(600 MHz，DMSO-d)δ 9.28(s，1H，OH)，6.68 ～7.08(m，4H，Ar—H)，4.75(s，2H，OCH2)，3.59(s，2H，2CH2)，2.88(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)。和文獻報道一致［3-4］。

3 結(jié)論

優(yōu)化合成對羥基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯的工藝條件為:n(對羥基苯乙酸)∶n(氯代乙酰二甲胺)=1 ∶1.0，n(對羥基苯乙酸)∶n(三乙胺)=1∶1.5，反應時間12 h，反應溫度60 ℃，產(chǎn)率81%，純度98%左右。該工藝收率較高，操作簡便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

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