新型2，4，6-三取代嘧啶類衍生物的合成

蔡志強，馬維英，侯玲，李素君，候旭，李紅超，楊威，劉舉

(1.沈陽工業大學 石油化工學院，遼寧 遼陽 111003;2.遼寧大學 藥學院，遼寧 沈陽 110036)

嘧啶類化合物是生命活動中一類很重要的物質，廣泛存在于人體及生命體內。嘧啶類衍生物具有特殊的結構、生理活性及反應活性等，應用十分廣泛，可作為藥物中間體，在抗癌、抗艾滋病、抗瘧疾、消炎鎮痛、抗菌、除草劑、驅蟲等方面有重要的藥用價值［1-3］。例如抗瘧藥乙胺嘧啶、降壓藥米諾地爾、抗癌藥5-氟尿嘧啶等藥物分子，農藥中的殺菌劑乙嘧酚、甲基嘧菌胺中均含有嘧啶結構。嘧啶類衍生物作為藥物定位劑和診治藥物的研究早已引起化學家、醫學家及生物學家的極大興趣。該類雜環化合物的合成及其生物活性研究日益成為雜環化學研究的熱點，因此，合成該類化合物并將其應用到藥物發現領域具有重要的意義。

文獻［3］報道的嘧啶類衍生物具有較好的抗腫瘤活性，本研究在其基礎上，對此類嘧啶衍生物的6-位進行氨基修飾，期望能夠獲得活性較好的抗腫瘤藥物先導化合物，因此，作者設計并合成了此類化合物，并對其必需的中間體進行了工藝優化。

本文以乙酰乙酸乙酯為原料，依次經環合反應、氯代反應和氨化反應制得6 個2，4，6-三取代嘧啶類似物4a ～4f (見下式)，其中化合物4a、4b 和4f 未見文獻報道，所合成的化合物結構均經IR、ESI-MS和1H NMR 表征。該合成路線具有原料易得、操作簡單、反應條件溫和、產率高、產物易分離等優點，對嘧啶類似物的合成具有重要的參考價值。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

乙酰乙酸乙酯、鹽酸胍、三氯氧磷(POCl3)、甲醇、金屬鈉、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、嗎啉、哌啶、4-甲基哌啶、吡咯、脯氨醇、1-(2-羥乙基)哌嗪等均為分析純。

X-4 顯微熔點測定儀;ZF-20D 暗箱式紫外分析儀;DF-101S 集熱式恒溫加熱器;Bruker ARX-500NMR 型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS 為內標);Agient1100 四級桿液質聯用儀;Perkin-Elmer Spcetrum-FTIR 型紅外光譜儀(KBr 壓片)。

1.2 實驗方法

1.2.1 2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶(2)的合成 在500 mL 的三頸瓶中，依次加入鹽酸胍(11.5 g，0.12 mol)、甲 醇 鈉(10.8 g，0.34 mol)和 甲 醇(100 mL)，然 后 滴 加 乙 酰 乙 酸 乙 酯(13.0 g，0.10 mol)的甲醇(100 mL)溶液，1 h 內滴畢，反應過夜。將反應液倒入300 mL 的水中，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，水洗，有機相硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得到白色粉末固體9.8 g，收率78.4%，m.p.＞300 ℃。FTIR:1 500 cm－1(— C N—)，1 660 cm－1(— C O )，3 050 cm－1(—CH3)，3 400 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:1.98(s，3H，—CH3)，5.38(s，1H，pyrimidine-H)，6.44(br，2H，—NH2)，10.61(br，1H，—OH);ESI-MS(m/z):126［M+H］+。

1.2.2 4-氯-6-甲 基 嘧 啶-2-胺(3)的 合 成 在100 mL的單口瓶中，依次加入2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶、三氯氧磷、二氯甲烷，加熱回流，TLC 監測反應進程。反應畢，蒸除溶劑，小心倒入冰水中，用濃氨水調pH 為10，析出固體，過濾，水洗，干燥，得到淡黃色粉末固體，直接進行下一步反應。

1.2.3 (4)的合成(以4a 為例) 在100 mL 的單口瓶中，依次加入4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(4.3 g，0.03 mol)、2-羥甲基吡咯(12.0 g，0.12 mol)和四氫呋喃(40 mL)，室溫攪拌10 h。將反應液倒入冰水中，析出固體，過濾，水洗，干燥，得到淡黃色粉末固體4.8 g，收率77.0%，m.p.127 ～129 ℃，FTIR:1 595 cm－1(— C N)，2 980 cm－1(—CH3)，3 314 cm－1(—OH)，3 468 cm－1(—NH2);1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)δ:1.84(m，4H，—CH2—)，2.05(s，3H，—CH3)，2.95(m，1H，—CH—)，3.28(m，2H，—CH2—)，3.41(br，1H，—OH)，3.48(m，2H，—CH2—)，5.64(s，1H，pyrimidine-H)，5.83(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):209［M+H］+。

用類似的方法合成4b ～4f。

4b:白色固體，收率89.1%，m.p.152 ～154 ℃，FTIR:1 588 cm－1(— C N )，2 958，2 923 cm－1(—CH2—)，3 102 cm－1(—CH3)，3 478 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:0.88(d，J = 4.0，3H，—CH3)，1.36(m，4H，—CH2—)，1.54(m，1H，—CH—)，2.03(s，3H，—CH3)，3.38(m，4H，—CH2—)，5.88(br，2H，—NH2)，5.92(s，1H，pyrimidine-H);ESI-MS(m/z):207［M+H］+。

4c［4］:白 色 固 體，收 率92.4%，m.p.152 ～154 ℃，FTIR:1 588 cm－1(— C N )，2 958，2 923 cm－1(—CH2—)，3 102 cm－1(—CH3)，3 478 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:1.46 (m，4H，—CH2—)，1.59 (m，2H，—CH2—)，2.05 (s，3H，—CH3)，3.49 (m，4H，—CH2—)，5.86(br，2H，—NH2)，5.89(s，1H，pyrimidine-H);ESI-MS(m/z):193［M+H］+。

4d［5］:白 色 固 體，收 率93.5%，m.p.176 ～178 ℃，FTIR:1 586 cm－1(— C N )，2 847，2 855 cm－1(—CH2—)，2 966 cm－1(—CH3)，3 442 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.07(s，3H，—CH3)，3.45(m，4H，—CH2—)，3.60(m，4H，—CH2—)，5.91(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):195［M+H］+。

4e［6］:類白色固體，收率89.8%，m.p.171 ～173 ℃，FTIR:1 582 cm－1(— C N)，2 865 cm－1(—CH2—)，2 975 cm－1(—CH3)，3 355 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.06(s，3H，—CH3)，3.45 (m，4H，—CH2—)，3.60 (m，4H，—CH2—)，5.91(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):179［M+H］+。

4f:淡 棕 色 固 體，收 率79.6%，m.p.145 ～147 ℃，FTIR:1 587 cm－1(— C N )，2 870 cm－1(—CH2—)，2 934 cm－1(—CH3)，3 204 cm－1(—OH)，3 436 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.04(s，3H，—CH3)，2.56(m，2H，—CH2—)，3.42 (m，10H，—CH2—)，3.65 (br，1H，—OH)，5.88(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):238［M+H］+。

2 結果與討論

2.1 氯代試劑對氯代反應的影響

氯代試劑對氯代反應的影響見表1。

表1 氯代試劑對產品收率的影響Table 1 Effect of chlorinated reagents on yield

由表1 可知，氯代試劑的種類對反應收率有很大影響，選擇三氯氧磷作為氯代試劑反應收率較高，而以草酰氯為氯代試劑基本產物很少。采用二氯亞砜的方法氯代，副產物多、收率低、反應不完全、反應時間長;而選用三氯氧磷作為氯代試劑可以得到收率高、反應快、副產物少的目標產物，少量的雜質可以通過重結晶的方法除去，此方法適合工業化生產，故三氯氧磷為較佳的氯代試劑。

2.2 溫度和時間對氯代反應的影響

溫度和時間對氯代反應的影響見表2。

由表2 可知，溫度和時間對反應收率的影響較大，溫度越低，時間越短，反應收率較低;但時間過長，雜質較多，收率反而降低。通過實驗研究表明，較為適宜的溫度是40 ℃，反應時間12 h。

表2 溫度和時間對產品收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature and time on yield

2.3 氨化反應的影響

在嘧啶類衍生物(4c)的合成過程中，有文獻報道，在乙腈溶劑中［4］采用醋酸鈀作為催化劑，生產成本較高;而本文在四氫呋喃溶劑中，室溫條件下，選用無催化劑體系就可以獲得較高收率的目標產物，使之適合大批量工業化生產的需求。

3 結論

以乙酰乙酸乙酯為原料，經環合反應、氯代反應和氨化反應制得6 個2，4，6-三取代嘧啶類似物，并對其氯代反應進行了工藝優化，氯代反應優化工藝為:三氯氧磷為氯代試劑，反應溫度為40 ℃，反應時間12 h，氯代產物收率達84.8%。整個工藝方案操作簡單、反應條件溫和、后處理方便、收率高，為嘧啶衍生物的生產合成與應用提供了新的工業化途徑。

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