一種肉桂酸及其衍生物合成新方法研究

褚朝森，王曉麗，胡玉濤，王政，閆秀美

(1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學院 連云港中醫(yī)藥分院，江蘇 連云港 222007;2.連云港市藥物研發(fā)共性技術(shù)中心，江蘇 連云港 222007;3.江蘇德源藥業(yè)有限公司，江蘇 連云港 222047)

肉桂酸又名桂皮酸、桂酸，是重要的有機合成工業(yè)中間體之一［1］。除自身可作香料外，廣泛應用于醫(yī)藥、塑料、食品添加劑、制備感光樹脂等。

目前肉桂酸的主要合成方法有［2-4］:①苯甲醛與乙酸酐縮合法(Perkin 法);②苯甲醛-丙酮法;③芐叉二氯-無水醋酸鈉法;④苯乙烯-四氯化碳法;⑤肉桂醛氧化為肉桂酸法;⑥苯甲醛與丙二酸法(Knoevenagel 法)等。其中Perkin 法和Knoevenagel 法研究最為普遍。Perkin 法由于乙酸酐活性低，反應溫度高、時間長，導致產(chǎn)率低;Knoevenagel 法需選用吡啶、哌啶等為催化劑，其強烈的刺激性對神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸道產(chǎn)生不良影響，苯甲醛和吡啶、哌啶回收難，排放則帶來嚴重環(huán)境污染，工業(yè)放大生產(chǎn)存在一定困難。

Conicine 等［5］依 據(jù)Horner-Wadsworth-Emmons反應原理，采用磷酰基乙酸三乙酯與異戊醛縮合反應引入不飽和雙鍵，反應過程以四氫呋喃為溶劑，加熱回流，收率77%。本文以此為切入點，對文獻方法加以改進，研究了磷酰基乙酸三乙酯與苯甲醛在室溫下反應制備肉桂酸乙酯后通過水解得到肉桂酸的方法，為肉桂酸的合成開辟了一條新的路徑。同時將該方法進行推廣，合成了一系列肉桂酸衍生物。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對甲氧基苯甲醛、對氯苯甲醛、對氟苯甲醛、2-呋喃甲醛、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、丙酮、三氯甲烷、甲酸乙酯均為分析純;苯甲醛、磷酰基乙酸三乙酯、氫化鈉均為化學純;柱層析硅膠(300 ～400 目)。

AM300MHz 共振儀;德國SPECTRO(ICP-MS)質(zhì)譜儀;WRS-B 型熔點儀。

1.2 實驗方法

肉桂酸及其衍生物的合成路線見下式。

其中R 基團為:

1.2.1 化合物(2)的制備 在50 mL 的圓底燒瓶中，準確稱量加入膦酰基乙酸三乙酯7.5 mmol，加入10 mL 二氯甲烷溶解，磁力攪拌，0 ℃下，慢慢加入氫化鈉7.5 mmol，升溫至室溫，快速加入醛(1a ～1e)5 mmol，薄層色譜(TLC)跟蹤檢測反應進程，反應結(jié)束后加入飽和氯化銨溶液10 mL 攪拌分層，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓除去溶劑，柱層析純化得淡黃色油狀產(chǎn)物2a ～2e。

1.2.2 化合物(3)的制備 參照文獻方法［6］，取上步反應產(chǎn)物5 mmol，加入二氯甲烷36 mL，甲醇4 mL，攪拌下加入2 mol/L 氫氧化鈉的甲醇溶液4 mL，室溫反應，TLC 顯示反應完全，減壓除去溶劑，加水20 mL 溶解，異丙醚20 mL 萃取除去未水解的酯，水相用1 mol/L 的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH 至2 ～3，乙酸乙酯20 mL 萃取3 次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥2 h，減壓－0.09 MPa 除去溶劑，真空干燥得白色或淡黃色固體產(chǎn)物3a ～3e。

肉桂酸(產(chǎn)物3a):總收率95%;熔點131 ～133 ℃;MS:148.1(M +);1H NMR(CDCl3):δ =6.46(d，1H，C)，7.4(m，3H，Ar ─H)，7.56(d，2H，Ar─H)，7.80(d，1H)。

對甲氧基肉桂酸(產(chǎn)物3b):總收率93%;熔點172 ～173 ℃;MS:178.0(M +);1H NMR(CDCl3):δ=3.85(s，3H，CH3O)，6.32(d，1H，)，6.91(t，2H，Ar─H)，7.50(t，2H，Ar ─H)，7.74(d，1H，)。

對氯肉桂酸(產(chǎn)物3c):總收率96%;熔點247～249 ℃;MS:182.0(M +);1H NMR(CDCl3):δ =6.41(d，1H，)，7.29(s，1H，Ar─H)，7.36(t，2H，Ar ─H)，7.48(d，1H，Ar ─H)，7.72(d，1H，)。

對氟肉桂酸(產(chǎn)物3d):總收率92%;熔點209～210 ℃;MS:166.0(M +);1H NMR(CDCl3):δ =6.37(d，1H，)，7.31(m，2H，Ar─H)，7.53(q，2H，Ar─H)，7.75(d，1H)。

3-(2-噻吩)丙烯酸(產(chǎn)物3e):總收率97%;熔點145 ～147 ℃;MS:154.1 (M + );1H NMR(CDCl3):δ = 6.24(d，1H，)，7.07(m，1H，)，7.30(t，1H，C H )，7.42(d，1H，)，7.89(d，1H，C)。

1.3 性能測試

目標產(chǎn)物熔點在熔點儀上測定;結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS 鑒定。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

以肉桂酸的合成為研究模型，探討了反應溫度、溶劑、時間、物料摩爾比對肉桂酸乙酯(化合物2a)收率的影響;對水解反應制備肉桂酸(化合物3a)的過程進行解析。

2.1.1 反應溫度對收率的影響 用苯甲醛5 mmol(530 mg)，磷酰基乙酸三乙酯2.5 mmol(560 mg)，氫化鈉2.5 mmol(60 mg)，以四氫呋喃為溶劑，分別考察不同溫度下反應2 h 的收率，結(jié)果見表1。

由表1 可知，隨著溫度的升高，分子運動加劇，收率隨之提高。其中，回流反應收率最高(78%)，這一點和文獻報道吻合，室溫下收率達68%，表現(xiàn)出了不錯的反應效果，0 ℃下反應收率最低。從降低成本、簡化操作的角度出發(fā)，尋找室溫下合適的反應溶劑成為下一步工藝改進的關(guān)注點。

表1 溫度對收率的影響Table 1 The influence of temperature on the yield

2.1.2 反應溶劑對收率的影響 用苯甲醛5 mmol(530 mg)，磷酰基乙酸三乙酯2.5 mmol(560 mg)，氫化鈉2.5 mmol(60 mg)，室溫下反應2 h，分別考察不同溶劑對反應收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 溶劑對收率的影響Table 2 The influence of solvent on the yield

由表2 可知，室溫下，不同溶劑中表現(xiàn)出的反應收率差異較大，其中二氯甲烷和1，2-二氯乙烷表現(xiàn)出了優(yōu)秀的反應效果。由于1，2-二氯乙烷價格較二氯甲烷昂貴，且毒性較大，從安全、節(jié)約成本的角度出發(fā)，選擇二氯甲烷作為最佳反應溶劑。

2.1.3 反應時間對收率的影響 用苯甲醛5 mmol(530 mg)，磷酰基乙酸三乙酯2.5 mmol(560 mg)，氫化鈉2.5 mmol(60 mg)，室溫下，以二氯甲烷為溶劑，以0.5 h 為一個區(qū)間，考察反應時間對收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應時間對收率的影響Table 3 The influence of reaction time on the yield

由表3 可知，反應收率隨著時間的延長而增加，在控制時間范圍內(nèi)，未出現(xiàn)收率下降的現(xiàn)象，證明該反應體系中各組分較穩(wěn)定。當時間超過2 h 后，收率上升較為緩慢，反應達到平衡點。

2.1.4 反應物料摩爾比對收率的影響 固定反應時間2 h，室溫，溶劑二氯甲烷，參照文獻設(shè)定磷酰基乙酸三乙酯與氫化鈉摩爾比為1 ∶1，考察苯甲醛與磷酰基乙酸三乙酯不同摩爾比對收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應物料摩爾比對收率的影響Table 4 The influence of mole ratio on the yield

由表4 可知，苯甲醛與磷酰基乙酸三乙酯摩爾比為1 ∶1.5，1 ∶2，1.5 ∶1 時收率均在97%以上。對比摩爾比1 ∶2 和1 ∶1.5，收率相差不大，為避免原料浪費，放棄前者。由于磷酰基乙酸三乙酯的價格比苯甲醛偏高，實際操作中理應采用苯甲醛過量的方法增加磷酰基乙酸三乙酯的收率，然而產(chǎn)物肉桂酸乙酯與苯甲醛極性接近，在乙酸乙酯∶石油醚=1 ∶10 展開劑中兩者的比移值(Rf值)分 別 為0.789，0.737，苯甲醛過量不利于產(chǎn)物分離純化，故放棄1.5 ∶1 的比例。相同環(huán)境下，磷酰基乙酸三乙酯的Rf值為0.101，產(chǎn)物純化較為方便。綜合考慮，苯甲醛與磷酰基乙酸三乙酯摩爾比為1 ∶1.5 是最佳方案。

綜上所述，化合物2a 的合成最佳反應條件為室溫下，以二氯甲烷為溶劑，反應2 h，苯甲醛、磷酰基乙酸三乙酯、氫化鈉摩爾比為1 ∶1.5 ∶1.5。

2.1.5 水解反應 二氯甲烷與甲醇體積比為9 ∶1，肉桂酸乙酯與氫氧化鈉摩爾比為1 ∶1.6，氫氧化鈉最終濃度為0.18 mol/L，室溫攪拌反應至45 min 時產(chǎn)生絮狀不溶物，這是由于肉桂酸鈉鹽不溶于甲醇和二氯甲烷產(chǎn)生。隨著反應的進行，沉淀物大量產(chǎn)生，反應4 h，TLC 監(jiān)測水解基本完全。依法處理，調(diào)節(jié)pH 至2 ～3 后，用乙酸乙酯萃取肉桂酸的效果明顯優(yōu)于二氯甲烷，該步反應收率達98%。

2.2 肉桂酸及其衍生物合成

將肉桂酸的最優(yōu)合成方法應用于化合物3b ～3e 的制備，結(jié)果見表5。

由表5 可知，由于底物不同，反應所需時間(TLC 跟蹤確定反應結(jié)束時間)也有所不同。其中對甲氧基苯甲醛(1b)作為底物時，縮合酯化反應需要的時間最短，僅0.5 h，收率達到99%，當反應時間超過2 h 后，收率會迅速下降(反應3 h 的收率僅為61%)，可能是由于產(chǎn)物對于強堿物質(zhì)氫化鈉耐受性較差造成，化合物2e 的合成也有類似的現(xiàn)象，因此該類縮合反應應嚴格控制時間。化合物2a ～2e的水解需要的時間并不長(≤6 h)，且反應過程穩(wěn)定，收率高(≥94%)。總體看來，該2 步反應方法應用于肉桂酸及其衍生物的制備是可行的，總收率穩(wěn)定在92%以上。

表5 肉桂酸及其衍生物的制備Table 5 Preparation of cinnamic acid and its derivatives

3 結(jié)論

采用磷酰基乙酸三乙酯與苯甲醛反應制得肉桂酸乙酯，后經(jīng)水解得到肉桂酸。通過研究肉桂酸乙酯合成過程中各因素對收率的影響，確定了最佳反應條件為室溫下，二氯甲烷為溶劑，苯甲醛、磷酰基乙酸三乙酯、氫化鈉三者摩爾比為1 ∶1.5 ∶1.5，反應時間2 h，收率97%，水解反應收率為98%，兩步反應總收率達95%。將該方法應用于肉桂酸衍生物的合成，獲得了成功，總收率均在92%以上。

該方法具有反應條件溫和，操作簡便，收率高的特點，為肉桂酸及其衍生物的合成開辟了一條新的途徑。

［1］ 楊家強，張茂生，劉靜姿.肉桂酸的制備工藝優(yōu)化［J］.遵義醫(yī)學院學報，2011，34(2):188-190.

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