金屬蛋白酶臨床應用展望

李喆

摘 要：金屬蛋白酶是一個大家族，因其需要鈣、鋅等金屬離子作為輔助因子而得名。其家族成員眾多，A解聯金屬蛋白酶（ADAMS）和基質金屬蛋白酶（MMPs）等都屬于金屬蛋白酶超家族。金屬蛋白酶在人體內廣泛存在，并參與許多重要生理過程，如消化、血管生成和細胞侵潤/轉移。以往研究主要集中在促進腫瘤侵潤轉移方面，目前研究表明金屬蛋白酶在炎癥反應中也有非常重要的作用。

關鍵詞：金屬蛋白酶 免疫反應 臨床應用

中圖分類號：R341 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）12（c）-0004-01

現代醫學證明各種疾病都與機體的免疫反應，即炎癥反應息息相關。其過程包括了宿主防御、白細胞遷移、細胞因子調節、上皮重構和傷口愈合等等。越來越多的研究表明金屬蛋白酶參與了機體炎癥反應的方方面面。因此調控金屬蛋白酶的活性和功能具有很大的臨床應用價值。

比如眾所周知的心血管疾病，大家也許知道冠心病的發生與遺傳、生活習慣（包括抽煙）等有較大的關聯性。目前科學家們進一步發現金屬蛋白酶在心血管疾病中也有很大作用。倫敦大學的Shu Ye教授以及其它一些地區的研究團隊就發現，金屬蛋白酶ADAMTS7基因的缺陷或許是導致動脈粥樣硬化等心血管病的主要因素[1]。ADAMTS7能夠將血管壁上的結構蛋白降解，使得血管壁更加靈活并不容易形成動脈粥樣硬化小塊，從而降低了心血管疾病發生的風險；而患有心血管疾病的病人中有一半以上都有ADAMTS7的缺陷。因此開發提高此蛋白酶功能的新藥物是重要的研究方向。

又例如血栓性血小板減少性紫癜就是由于單一金屬蛋白酶ADAMTS13功能缺失造成的疾病，如不治療死亡率高達90%。目前最具前景的治療手法即是補充ADAMTS13重組蛋白。但是補充重組蛋白最大的問題是有可能引起機體產生更多抑制性的抗體。美國賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院的包佳玲博士率先發現ADAMTS13的C末端部分重組蛋白既具有活性功能又不會引起內源性抗體產生。這一發現無疑將解決長期以來補充全長ADAMTS13蛋白所造成的抗體抑制問題并有望應用到臨床上[2]。包佳玲博士的另一項關于金屬蛋白酶Meprin的研究也有非常重要的應用前景。由于Meprin能破壞細胞間連接并促進單核/巨噬細胞在炎癥部位的遷移，控制其活性即可應用于多種炎癥反應的調控，包括炎癥性腸病的臨床治療[3]。

再如之前提到，金屬蛋白酶在癌癥的侵襲和轉移等生物學行為中起著至關重要的作用。其中對于基質金屬蛋白酶（MMPs）更是有非常系統和深入的研究。MMPs的作用機理是使組織結構松弛，以便癌細胞轉移；并且在胞外基質降解的同時，有助于為新的血管生長提供空間。因此抑制MMPs的活性就成為了治療的關鍵。目前為止，由英國生物技術公司開發的Batimastat （BB294）是最早合成并應用于臨床試驗的MMPs抑制劑，是一種與作用底物肽鏈結構相似的異羥肟酸衍生物。動物實驗顯示MMPs抑制劑具有很好的抗腫瘤作用：（1）能有效地減少腫瘤肝臟轉移的數目和大小，并造成原發癌的中心壞死；（2）能促使纖維組織包繞腫瘤生成，進而能顯著地減少腫瘤的生長與局部浸潤；（3）具有抗腫瘤血管生成作用；（4）能與多種藥物聯合應用，增強抗腫瘤作用。但無毒性增加。目前BB294作為抑制結腸癌惡性發展的輔助用藥已進入Ⅲ期臨床試驗階段[4]。

不僅西醫通過上述種種方法來調控金屬蛋白酶在疾病中的作用，我們傳統中醫中藥也可以通過調控金屬蛋白酶的活性來治療和控制疾病。天津中醫藥大學的孟慶楠等人就發現，在對心肌梗死的治療中，姜黃素可以通過顯著抑制MMP2、MMP9的表達，并降低膠原容積百分比、改善膠原的重構，達到良好的抗炎活血化瘀、防治心肌梗死的作用。除了人工合成和藥物，一些天然的食物中也含有金屬蛋白酶的抑制劑。例如Demeule等研究了綠茶中所含的兒茶酚對MMP2和MMP9的抑制作用，發現綠茶中的EGCG與ECG對MMP有較強的抑制作用[5]。

上面主要提到了控制基質蛋白的活性來治療疾病，但其實基質金屬蛋白酶對維持人體的正常生理功能也具有非常重要和關鍵的作用。例如，在皮膚組織的結構和功能，尤其是創傷愈合過程中，MMPs的正常功能是不可或缺的。創傷愈合是一個復雜有序和精細的病理生理學過程，包括纖維蛋白凝塊的形成、新生組織的上皮覆蓋、膠原的重塑等病理進程。以上過程均需要細胞外基質的降解，并涉及到多種病理平衡的失調。MMPs作為降解細胞外基質的重要蛋白，對調節創傷愈合有重要的作用。

綜上所述，金屬蛋白酶對于我們人類正常的生理機能，以及病理的疾病產生，都有非常關鍵性的調節作用。如何在臨床應用上做到平衡的調控其活性，將是控制炎癥性疾病以及調節正常生理機能的重要發展方向。

參考文獻

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[2] Bao J，Xiao J，Mao Y，et al.Carboxyl Terminus of ADAMTS13 Directly Inhibits platelet Aggregation and Ultra Large von Willebrand Factor String Formation Under Flow in a Free-Thiol-Dependent Manner[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，34（2）：397-407.

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[5] Demeule M，Brossard M，Page M，et al.Matrix metallopioteinase inhibition by green tea catechins[J].Biochim Biophys Acta，2000（16）：51-60.