丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛臨床療效觀察

王變榮 時建銓 張長春 徐俊

丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛臨床療效觀察

王變榮 時建銓 張長春 徐俊

藥物過度使用性頭痛(medication-overuse headache, MOH)是由原發性頭痛發展而來,已成為繼偏頭痛和緊張型頭痛之后最高發的頭痛類型[1],嚴重影響人們的工作及生活。藥物過度使用是增加頭痛頻率的重要危險因素,增加慢性頭痛發病率,治療較困難,給患者和社會造成嚴重負擔。撤藥是治療MOH的關鍵,是否需要加用預防性治療及其療效目前尚缺乏研究。本研究觀察撤除止痛藥并加用丙戊酸鈉緩釋片治療MOH的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2014年3月我院神經科收治的MOH患者46例,其中男14例,女32例,男女比例為1∶2.3,年齡34～84歲,平均(62±13)歲;頭痛病史5～60年,平均(18.6±13.1)年;服用止痛藥病史2～50年,平均(10.1±11.2)年。原發病為偏頭痛29例,緊張型頭痛9例,混合性頭痛8例,常年服用布洛芬23例,散利通15例,去痛片4例,布洛芬+散利通3例,曲馬多1例。將患者隨機分為治療組和對照組,2組患者在性別、年齡、病程方面差異無統計學意義(P>0.05)。

1.1.1 入選標準:(1)年齡>30歲; (2)病程時間>1年; (3)入組前6月內未使用丙戊酸鈉; (4)MOH診斷符合頭痛疾病國際分類標準(第2版), 即ICHD-Ⅱ; 規律過度用藥:每月使用麥角胺、曲普坦、阿片類或復合鎮痛藥≥10 d;每月使用單一成分鎮痛藥≥15 d。

1.1.2 排除標準:(1) 合并癲沎、腦卒中、顱腦惡性腫瘤或有其他神經系統器質性病變及精神病史;(2)合并嚴重心、肝、肺、腎功能障礙;(3)妊娠期、哺乳期女性。

1.2 治療方法 與患者充分溝通及健康教育后簽訂知情同意書,2組患者均停用止痛藥(散利通、布洛芬、去痛片、曲馬多等),治療組共22例,患者口服丙戊酸鈉(商品名為德巴金)500 mg,1次/d,依據臨床效果調整用量，對照組共24例,口服全天麻4粒,3次/d,持續12周。

1.3 療效評價 在療程開始前做記錄, 并在用藥后第2周末、第4周末、第8周末、第12周末各隨訪1次, 記錄患者頭痛程度[采用視覺模擬評分法(VAS評分)評分〗、頭痛發作頻率(次/月)、丙戊酸鈉服用劑量、不良事件的發生情況,丙戊酸鈉治療組第4周末、第8周末、第12周末復查肝功能情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 16. 0統計軟件, 計量資料用均數± 標準差表示, 組間比較采用t檢驗,P<0. 05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 頭痛程度評分 治療組治療后2、4、8周及12周頭痛程度與治療前比較均有統計學差異(P<0. 05),治療12周后與治療前比較頭痛程度減輕68.7%。對照組治療后8周及治療后12周頭痛程度與治療前比較有統計學差異(P<0. 05),12周后頭痛程度減少了24.3%。丙戊酸鈉治療組頭痛減輕程度明顯大于全天麻對照組,2組比較,差異具有統計學意義(P<0. 05)。見表1。

2.2 2組頭痛頻率比較 入組時2組患者幾乎每天均有頭痛發作,頭痛發作具有規律性,發作時間相對固定,服止痛藥后可以緩解。治療組治療后2、4、8周及治療后12周的頭痛發作頻率明顯減少,與治療前比較均有統計學差異(P<0. 05),使用丙戊酸鈉治療12周后頭痛發作頻率減少了64.6%。對照組治療后12周頭痛發作頻率減少了37.1%。治療組頭痛發作頻率減少明顯多于對照組,2組比較差異具有統計學意義(P<0. 05)。見表2。

2.3 丙戊酸鈉用量變化 不同患者對丙戊酸鈉的需求量不一致,治療從500 mg,1次/d起始,依據臨床頭痛緩解效果,6例患者在第4周時加量至500 mg,2次/d,1例患者在第4周加至500 mg,3次/d,治療第8周時3例患者丙戊酸鈉用量為500 mg,2次/d,19例為500 mg,1次/d,治療第12周時4例患者頭痛明顯緩解停用丙戊酸鈉,18例患者維持丙戊酸鈉500 mg,1次/d治療量。治療后2、4、8周及治療后12周的丙戊酸鈉用量分別為500 mg、(681.8±290.5) mg、(568.1±175.6) mg和(409.1± 197.4) mg, 經比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療第4周丙戊酸鈉用量最大,第12周用量最小。其中5例患者在停藥2周內頭痛發作偶爾需加用止痛藥物治療,5例患者2周內共計使用止痛藥物23次,2周后所有患者停用止痛藥物。

表1 2組患者頭痛程度VAS評分分)

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表2 2組患者頭痛發作頻率比較次/月)

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.4 不良事件發生情況 應用丙戊酸鈉緩釋片治療未發生嚴重不良反應,不良事件總的發生率為40. 8%,均為輕度不良反應,3例(13.6%)患者出現嗜睡, 3例(13.6%)患者出現胃腸道反應,2例(9.1%)患者出現頭昏、乏力,1例(4.5%)患者出現輕度體質量增加(體質量增加<10%)。對照組未發生嚴重不良反應,6例(25.0%)患者發生輕度胃腸道反應。

2.5 丙戊酸鈉對肝功能的影響 丙戊酸鈉致肝功能損害的發生率極低,本組研究中丙戊酸鈉治療組未發現明顯肝功能損害。

3 討論

MOH是指頭痛每月發作≥15 d,規律過度使用1種或多種急性期或頭痛對癥藥物>3 月：使用麥角胺、曲坦類、阿片類或復合止痛藥,每月使用≥10 d;單一成分止痛藥，每月使用≥15 d[2-3]; 在藥物過度使用期間,頭痛癥狀加重或明顯惡化[4]。

MOH治療目標是降低頭痛發作頻率和頭痛程度、盡量減少急性止痛藥物的使用。目前學者一致認為治療MOH首先要進行撤藥治療[5],終止過度服用止痛藥物。MOH患者停止過度使用的藥物后，可以使偏頭痛發作頻率降低51%,緊張型頭痛的發作頻率降低18%,混合性頭痛發作頻率降低33%[4]。預防治療的目的在于減少頭痛發作頻率從而減少止痛藥物的攝入。目前,尚缺乏大型隨機安慰劑對照試驗說明發作性頭痛的預防藥物對MOH患者也同樣有效。目前臨床常用發作性頭痛預防藥物包括鈣通道阻滯劑、三環類抗抑郁藥、β-受體阻滯劑和抗癲沎藥等。近年來抗癲沎藥在偏頭痛及各類頭痛預防及治療中療效得到認可,非藥物性預防治療目前證據較少,也有研究證實綜合康復治療聯合藥物治療能更好的改善頭痛患者預后[6]。

丙戊酸鈉緩釋片是一種不含氮的廣譜抗癲沎藥物,其可阻斷神經源性炎癥反應和三叉神經血管系統激活反應。Srenen等[7]報道丙戊酸鈉對γ-氨基丁酸(GABA)降解酶有一定的抑制作用, 使突觸間隙GABA含量增高,GABA作用于下丘腦上視交叉核的中間神經元,上視交叉核的突起伸入中腦導水管周圍灰質, 這是疼痛調節的重要部位[8], 從而起到緩解頭痛及調節失調的生物鐘作用[9]。丙戊酸鈉與其他抗癲沎類藥物相比不良反應相對較小,臨床應用更廣泛。目前報道丙戊酸鈉常見不良反應包括鎮靜、體質量增加、脫發、惡心、嘔吐、肝中毒、胰腺炎、惡血質、骨骼的無機物脫失、閉經,但發生率較低,程度通常不重[10-11]，較嚴重不良反應包括不孕和致畸,所以禁用于孕婦[12]。治療組22例患者中9例出現不良反應,均為輕度不良反應,不影響藥物長期使用,患者依從性較好。

課題組采用丙戊酸鈉緩釋片治療臨床確診的MOH患者22例,治療3月后頭痛程度減輕了68.7%,頭痛發作頻率減少了64.6%,治療組患者頭痛改善程度及頭痛發作頻率減少程度均優于全天麻對照組,且未發生嚴重不良反應,研究結果表明丙戊酸鈉是臨床上治療MOH安全有效的藥物。

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第十五屆全國老年醫學進展學習班通知

第十五屆全國老年醫學進展學習班定于2015年7月17日至19日在山東省泰安市召開，現將學習班的有關事宜通知如下。

一、會議報到時間：2015年7月17日

二、會議報到地點：山海大酒店。地址：山東省泰安市龍潭路68號。酒店總機：0538-8781666。

三、會議收費：會務費、資料費共600元。差旅住宿費自理。酒店標間住宿費為每床220元/天。包間440元/天。

四、會議期間安排專家作老年病診治進展專題講座，參加會議人員授予國家級醫學繼續教育Ⅰ類學分10分，項目編號：2015-16-00-497(國)。

五、請參加會議的代表填好會議回執，于6月30日前務必寄到江蘇省南京市珞珈路30號《實用老年醫學》編輯部陳金鳳收(郵政編碼210024)，或發Email至sylnyx@126.com，主題注明會議投稿。聯系電話：025-86632917；傳真：025-86632917。

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫學研究所神經科(王變榮，張長春，徐俊)；210006江蘇省南京市，南京醫科大學附屬南京醫院神經科(時建銓)

徐俊，Email:wangbianrong@126.com

R 971.6

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.06.024

2014-07-31)