二氫吡啶類鈣通道拮抗劑對血管內皮功能的影響及其抗動脈硬化作用

王美芹 張建志

二氫吡啶類鈣通道拮抗劑對血管內皮功能的影響及其抗動脈硬化作用

王美芹 張建志

鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers, CCB)又稱為鈣拮抗劑(calcium antagonists, CA),是治療高血壓、冠心病、心律失常等多種心血管疾病的常用藥物。動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是導致心腦血管疾病的元兇,嚴重危害著人類健康[1],其發病機制包括損傷應答學說、脂質浸潤學說及炎癥反應學說等。一些研究發現，CCB不但有降壓作用,而且還能夠改善血管內皮功能及抗AS,現就CCB對血管內皮功能的影響及其抗AS作用的研究進展進行綜述。

1 CCB的分類

根據CCB的結構及組織選擇性、 結合位點、 藥理效應等可有多種不同的分類方法。WHO在1987年將CCB分為選擇性和非選擇性2大類。國際藥理聯合會在1992年又將其分為Ⅲ類:Ⅰ類選擇性作用于L-型鈣通道,它又分為4個亞類:Ⅰa類為二氫吡啶類(氨氯地平、硝苯地平等);Ⅰb類即地爾硫類(地爾硫);Ⅰc類為苯烷胺類(維拉帕米);Ⅰd類為粉防己堿。Ⅱ類選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道,又分為作用于T-型鈣通道(如米貝地爾)、作用于N-型鈣通道(芋螺毒素)和作用于P-型鈣通道(蜘蛛毒素)。Ⅲ類是非選擇性鈣通道調節劑。目前臨床廣泛應用的主要為L-型CCB,由于CCB的血管保護作用主要來自于二氫吡啶類CCB,因此本文重點介紹此類藥物。

2 藥理作用

細胞內第二信使是Ca2+,對心血管起到重要的作用。CCB可阻滯Ca2+進入細胞內,降低細胞內Ca2+的濃度,抑制Ca2+調節的細胞功能,對心血管系統產生多種重要作用。此降壓機制為:L-型鈣通道阻滯劑通過與細胞膜L-型鈣通道α1亞單位特異性結合,抑制細胞外Ca2+進入血管平滑肌細胞(VSMC),降低興奮-收縮耦聯,減弱血管收縮能力,從而使血壓下降。二氫吡啶類CCB具有較高的血管選擇性,該類藥物主要作用于毛細血管前括約肌和小動脈,它對靜脈平滑肌影響很小,能在不影響心臟前負荷的情況下,減輕心臟后負荷,降低心肌耗氧量。

3 CCB的血管內皮保護作用

血管內皮細胞(vascular endothelial cell, VEC)是一層高度分化的,連續內襯于血管內壁的扁平細胞,它維持血液的正常流動,在組織液和血液之間起信息傳遞及屏障作用。同時還能夠分泌多種血管活性物質,這些物質在維持平滑肌張力及血管結構,保持血管舒張及收縮平衡、調節血管生成及細胞增殖、介導炎癥與免疫反應、調節血管透性、維持凝血與纖溶的平衡以及抑制炎性細胞的黏附與聚集等方面都發揮重要的作用[2-3]。VEC是多種心血管疾病或危險因子作用的“靶器官”,血管內皮功能障礙的進展與AS、高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙等一系列疾病或不良生活方式有著密切的關聯。VEC具有重要的生理功能,內皮功能障礙可導致多種心血管疾病發生。臨床研究發現,CCB類藥物除了具有降壓作用,對VEC還有重要的生理功能。與CCB在VSMC上的作用不同,由于VEC上沒有電壓依賴性鈣通道表達,因而CCB不是通過阻滯VEC鈣離子釋放和跨膜鈣內流起作用的。目前認為,CCB的獨立于降壓之外的血管內皮保護作用主要通過以下幾種途徑實現:

3.1 改善內皮依賴性的舒血管效應 (1)CCB通過增加VEC一氧化氮(nitric oxide，NO)合成的限速酶(NOS)的表達(這里主要指eNOS)，促進NO的合成及其生物活性的增加,進而改善血管內皮依賴性舒張功能,使受損的VEC功能恢復。在ENCORE Ⅰ研究中,把343例冠心病患者隨機分組，分別接受安慰劑、硝苯地平控釋片(30～60 mg/d)、西立伐他汀、硝苯地平控釋片和西立伐他汀聯合治療6月,結果顯示硝苯地平控釋片組患者的內皮依賴性血管舒張能力顯著提高。ENCORE Ⅱ 納入454例冠心病患者,在他汀類藥物治療基礎上隨機分組，接受硝苯地平控釋片或安慰劑治療18～24月,結果顯示硝苯地平控釋片組的冠脈內皮功能顯著改善(P<0.01),且高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著升高(P=0.026)[4]。Kimura等[5]觀察長效CCB阿折地平對易卒中型自發性高血壓大鼠的血管內皮細胞eNOS表達，發現阿折地平可以加強腦、心臟及主動脈eNOS表達水平,增加NO的生物活性,對血管內皮細胞起到保護作用。(2)內皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平的高表達能夠收縮血管并促進血管平滑肌的增生。還可以通過增加兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的分泌,間接促進血管收縮,損害血管內皮功能。Sudano等[6]研究表明,長期服用長效二氫吡啶類CCB的高血壓患者,不僅可以降低血壓，而且還可以減弱ET-1對血管的收縮作用,從而改善血管內皮依賴性舒張功能。

3.2 抗氧化作用 氧化應激是指細胞內或機體氧自由基的產生與消除失衡,大量外源性氧化物質的攝入,導致活性氧(ROS)在細胞內或體內蓄積,引起的細胞毒性過程。CCB具有抗氧化作用,可保護VEC免受ROS的損傷,從而改善內皮依賴性舒張功能。Yamagishi等[7]臨床研究表明硝苯地平在各種心臟代謝紊亂中有潛在的抗氧化特性。Matsubara等[8]研究表明,用貝尼地平預處理培養人主動脈內皮細胞,能防止溶血磷脂酰膽堿(LPc)誘導的細胞毒性作用,抑制ROS產生,從而產生一定的抗氧化作用。Toba等[9]觀察硝苯地平和馬尼地平對硝基左旋精氨酸甲脂(L-NAME)高血壓大鼠動脈的影響,實驗結果提示CCB能抑制還原氫(NADPH)氧化酶、血管細胞黏附分子(VCAM-1)、細胞間黏附分子(ICAM-1)和單核細胞趨化蛋白1(MPC-l)的過度表達,從而起到抗氧化作用。另外,CCB還能夠抑制血管內皮炎癥反應、抗血小板聚集，起到保護血管內皮作用。

近年來,隨著人們對干細胞、祖細胞及血管再生研究的深入,修復血管內皮損傷可能成為另一個獨特的保護血管內皮新策略。Ando等[10]研究發現，貝尼地平通過介導PI3K/Akt途徑,促進外周血單個核細胞內皮祖細胞向內皮細胞分化，對保護內皮細胞、預防心血管疾病等有重要作用。Benndorf等[11]觀察抗高血壓治療對原發性高血壓患者循環內皮祖細胞數量的影響,治療6周后,尼索地平能顯著增加循環內皮祖細胞數量,促進內皮祖細胞的分化。

4 CCB的抗AS作用

AS斑塊的發展及形成涉及多方面因素,除脂質代謝紊亂外,還與VSMC的增殖和遷移、VEC凋亡、炎癥反應、血小板聚集以及多種細胞因子的表達等有關。大量臨床試驗研究證實,CCB除有顯著的降壓作用之外,還能產生一定的抗AS效應[12-13]。

4.1 CCB的抗AS機制 VSMC是AS斑塊中的重要細胞成分, 其增殖和遷移是AS形成的早期標志。VSMC的遷移是一種鈣離子依賴的過程,其遷移能力隨細胞外鈣離子濃度的增加而增加,同時鈣離子還調節VEC的通透性,刺激VSMC增殖和遷移,參與AS的發生。多種生長因子,如血小板衍化生長因子(PDGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)以及血管內皮生長因子(VEGF)等，不但能促進VEC增殖、遷移，還可以調節細胞分化、抑制細胞凋亡,從而在AS發病中起重要作用。有研究證實CCB類藥物(如氨氯地平)通過抑制絲裂素活化蛋白激酶活性,起到抗VSMC增殖作用。此外,氨氯地平對VSMC遷移也有極強的抑制作用,且同等劑量濃度下強于其抗增殖作用[14]。

其次,炎癥反應是AS的始動因素之一,它貫穿了脂質堆積、斑塊進展到血栓形成的整個過程,通過炎癥介質調控炎性細胞、VEC和VSMC的增殖效應,推動粥樣斑塊程度及斑塊結構的改變。白細胞介素-1/白細胞介素-8(IL-1/IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應蛋白(CRP)及MCP-1等細胞因子有重要的促炎作用,它們均可損傷VEC、促使VSMC增殖和促進血栓形成。研究表明,CCB的抗AS作用可能與其抑制炎性細胞因子表達有關[15-17]。Everett等[18]發現,用阿折地平預先干預TNF-α誘導的臍靜脈內皮細胞,可抑制IL-8表達,減少VEC氧自由基的產生,進一步抑制炎癥反應,保護血管內皮。臨床研究表明,阿折地平可以使高血壓患者血清IL-6以及CRP水平下降,從而在降低血壓同時,發揮較好的抗炎作用。

氧化應激在AS中也扮演重要角色,它的產物具有促AS的作用。血管壁內過多生成的ROS能使內皮下的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)氧化修飾生成氧化型LDL (oxidized LDL, ox-LDL)。ox-LDL的理化特性與LDL不同,它能通過促進泡沫細胞形成、促使細胞黏附于內皮并向內皮下趨化、誘導VSMC遷移和增殖、損傷內皮細胞、激活核因子-κB(nucleour factor-κB, NF-κB)等多種途徑直接或間接促成AS。Mora等[19]研究表明用拉西地平治療載脂蛋白E基因缺陷鼠后,鼠血清LDL對脂質過氧化的抵抗力明顯增加。在AS斑塊中,ROS產生與清除失衡,而對ROS的清除作用正是CCB抗AS的機制之一。Haddad等[20]在體外實驗中對氨氯地平消除ROS的能力進行了研究,并與傳統ROS清除劑，如還原型谷胱甘肽(GSH)和尿酸等進行了比較,結果表明氨氯地平清除ROS的能力更強。

AS的發生發展與VEC的過度凋亡有關。生理情況下VEC很少發生凋亡,但當凋亡誘導因素增多、抑制因素不足時,凋亡程序被激活，VEC發生凋亡,當凋亡誘導因子持續高水平表達時,VEC表現為過度凋亡。在凋亡誘導因素中，許多細胞因子如ox-LDL、轉化生長因子-β(TGF-β)、AngⅡ及TNF等均有促進VECs過度凋亡的作用。其中ox-LDL的作用較突出,其作用于VEC產生大量的ROS會導致AS發生,有研究表明過量的ROS可以誘導VEC凋亡[21]。Liu等[22]發現,硝苯地平能通過下調臍靜脈VEC的ox-LDL受體LOX-1的表達,抑制CPP-32樣蛋白酶的活性,從而抑制靜脈內皮細胞的凋亡。

4.2 臨床試驗證據 AS與很多心血管事件的發生有關。在2007年的歐洲心臟學會/歐洲高血壓學會的高血壓指南明確指出,CCB是唯一兼有抗冠狀動脈AS及頸動脈AS的降壓藥物。降壓藥物的獲益來源于血壓降低本身,但不同藥物還有其各自的作用特點。其中,二氫吡啶類CCB藥物具有獨立于其降壓作用之外的抗AS作用已被多個大型臨床試驗所證實[23]。

冠狀動脈AS與頸動脈AS之間關系密切,而頸動脈內膜-中層厚度(intima-media thickness, IMT)是心血管事件的重要預測指標。國際高血壓治療研究(intervention as a goal in hypertension treatment, INSIGHT)納入439例高血壓患者,觀察硝苯地平控釋片(30～60 mg/d)與阿米洛利合劑(氫氯噻嗪/阿米洛利, 25～50 mg/2.5～5.0 mg/d)對頸動脈IMT的影響。在242例完成隨訪的患者中，2種藥物能使血壓降至同等水平。但與利尿劑相比,硝苯地平控釋片能逆轉IMT增厚,還能顯著減慢冠狀動脈鈣化的速率[24]。

氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(CAMELOT)是一項多中心、隨機、雙盲試驗。共納入1991例舒張壓<100 mmHg的冠心病患者,并被隨機分入氨氯地平(10 mg/d)、依那普利(20 mg/d)和安慰劑3個治療組。該試驗的主要目的是比較氨氯地平組與安慰劑組的心血管病事件發生風險。其中NORMALISE研究亞組對274例患者進行了血管內超聲(IVUS)檢查，評價其冠狀動脈AS進展。結果顯示,基線血壓大于均值的患者應用氨氯地平后,冠狀動脈粥樣斑塊體積可發生部分的消退(P=0.02),隨機化全組人群中氨氯地平組的冠脈AS病變進展有減慢傾向。

歐洲拉西地平抗AS研究(European lacidipine study on atherosclerosis, ELSA)是一項比較拉西地平與β受體阻滯藥阿替洛爾對頸動脈IMT影響的試驗,包含410個中心,共納入2334例患者,隨訪4年,比較了拉西地平和阿替洛爾的療效和安全性。結果顯示兩者降壓效果相當,但頸動脈超聲顯示拉西地平組與阿替洛爾組平均最大頸動脈IMT相差0.0227 mm,拉西地平組的IMT年增厚厚度是0.0087 mm,而阿替洛爾組為0.0145 mm(P=0.0073),提示拉西地平減緩頸動脈IMT增厚的效果顯著優于阿替洛爾[25]。

氨氯地平血管作用的前瞻性隨機評價試驗(prospective randomized evaluation of the vascular effects of norvasc trial, PREVENT)評估了氨氯地平遲滯或逆轉冠狀動脈和頸動脈AS斑塊進展的效果[26]。試驗納入825例平均年齡56.9歲的冠心病患者(417例服用氨氯地平,408例服用安慰劑),觀察氨氯地平對IMT的逆轉作用。結果顯示,氨氯地平組IMT為0.0126 mm,安慰劑組為0.033 mm(P=0.007)。與安慰劑相比,氨氯地平顯著減慢了冠心病患者頸動脈IMT增厚速度。

綜上所述,CCB能夠誘導分泌多種血管活性物質,通過改善內皮依賴性的舒血管效應、抗氧化作用、抑制血管內皮炎癥與免疫反應、維持凝血與纖溶的平衡等方面保護血管內皮。同時能夠依靠其抑制VSMC增殖和遷移、抑制VEC凋亡、抑制單核-內皮細胞相互作用、調節黏附分子的表達及保持斑塊穩定性等作用起到一定的抗AS效應。

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053000河北省衡水市,哈勵遜國際和平醫院家庭病床部(王美芹);053000河北省衡水市,衡水市疾病預防控制中心健康體檢中心(張建志)

張建志,Email:zhangjianzhi99@163.com

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2014-10-10)