來氟米特聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征的療效分析

劉月俠 呂鴻

腎病綜合征是一種臨床常見的腎小球疾病，是多種腎臟病理損害所致的嚴重的蛋白尿及其引起的一組綜合征，最大的特征是大量蛋白尿和低蛋白血癥。其病因復雜，遺傳因素、過敏性體質等原發性因素以及感染、中毒、代謝性疾病均會導致腎病綜合征的發生［1，2］，目前臨床主要采用糖皮質激素進行治療，但臨床上仍有一些患者由于對激素不敏感、依賴，致使疾病反復復發，成為難治性腎病綜合征［3］該種疾病治療棘手，復發率高，若得不到合理有效的治療，則會發展成為終末期腎病，嚴重影響患者的生活質量。以往多采用在激素基礎上加用細胞毒藥物環磷酰胺治療，可獲一定的療效，但臨床觀察到許多不良反應，因此限制了其臨床應用。來氟米特是一種新型的抑制嘧啶合成的免疫抑制劑，近年來大量研究表明其治療狼瘡腎炎和難治性腎病綜合征可獲得確切療效［4］。為了對比觀察在激素基礎上分別加用來氟米特及環磷酰胺治療難治性腎病綜合征的療效并評價其安全性，筆者開展研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月至2011年6月在本院腎內科治療的65例難治性腎病綜合征患者作為研究對象。所有患者均符合第三屆腎臟病學術會議腎病綜合征的診斷標準，且排除存在嚴重感染、肝腎功能障礙、白細胞減少、3個月內存在其他免疫抑制劑使用史的患者、乙肝標志物陽性及妊娠期、哺乳期女性。將患者隨機分為觀察組(n=33)和對照組(n=32)。觀察組中，男21例，女12例;年齡22～58歲，平均年齡(30±14)歲;生化檢查:血白蛋白(18 ±4)g/L，24 h小時尿蛋白定量為(8±3)g;病因包括:原發性腎病綜合征19例，狼瘡性腎炎10例，紫癜性腎炎4例;病理類型:微小病變型14例，膜性腎病9例，系膜增生性IgA腎小球腎炎6例，局灶節段硬化性腎小球腎炎4例。對照組中，男23例，女9例;年齡21～56(30±13)歲;生化檢查:血清白蛋白為(19±4)g/L，24 h尿蛋白定量為(8±3)g;病因包括:原發性腎病綜合征20例，狼瘡性腎炎7例，紫癜性腎炎5例;病理類型:微小病變型13例，膜性腎病10例，系膜增生性IgA腎小球腎炎6例，局灶節段硬化性腎小球腎炎3例。2組患者在性別比、年齡、血白蛋白、24 h蛋白定量以及病因、病理方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 觀察組給予來氟米特50 mg/d，在第4～7天按30 mg/d服用，從第8天按20 mg/d服用;對照組給予環磷酰胺沖擊治療，8 ～12 mg·kg－1·d－1加入0.9%氯化鈉200 ml中靜脈滴注，1個月2次，積累總量≤150 mg/kg。2組均同時口服強的松，1 mg/kg，每天頓服，連用12周，再根據患者的病情和耐受情況逐步減量。2組均觀察6個月，期間停用其他免疫抑制劑及細胞毒類藥物。對比觀察2組的療效、生化指標變化及用藥期間不良反應。

1.3 療效判斷 完全緩解:尿常規檢查蛋白轉陰或24 h尿蛋白定量正常，血白蛋白正常;顯效:尿常規檢查蛋白減少2個或24 h尿蛋白定量正常減少≥40%，血白蛋白接近正常;有效:尿常規檢查蛋白減少1個或24 h尿蛋白定量正常減少＜40%，血白蛋白有所改善;無效:尿蛋白及血清白蛋白無改善或加重者。總有效率包括完全緩解率和顯效率。

1.4 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料比較χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后生化指標的變化比較 2組治療前后24 h尿蛋白定量、三酰甘油和膽固醇水平與治療前比較均明顯降低(P＜0.05)，血白蛋白水平則顯著升高(P＜0.05);與對照組比較，觀察組24 h尿蛋白定量和血白蛋白水平變化更為明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組治療前后生化指標變化的比較,±s

表1 2組治療前后生化指標變化的比較,±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別 時間 尿蛋白定量(g/24 h)白蛋白(g/L)膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)觀察組 治療前 7.7 ±3.0 18.3 ±4.2 9.5 ±3.2 3.5 ±1.1 6.7 ±2.1 88 ±10(n=33) 治療后 1.3 ±1.1*#36.0 ±6.2*#4.6 ±1.8* 1.2 ±0.6* 6.3 ±3.2 90 ±13對照組 治療前 7.6 ±3.2 18.6 ±4.4 9.2 ±3.0 3.6 ±1.2 6.8 ±2.2 86 ±10(n=32) 治療后 2.0 ±1.2* 31.3 ±5.4* 4.4 ±1.7* 1.5 ±0.8*6.4 ±3.1 89 ±13

2.2 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為78.79%，對照組總有效率為71.90%，組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.3 2組不良反應比較 2組患者均順利完成研究。觀察組不良反應發生率為12.1%，對照組不良反應發生率為31.4%，2組差異有統計學意(P＜0.05)。觀察組較對照組發生不良反應輕且多可逆。見表3。

表3 2組不良反應比較 例(%)

3 討論

腎病綜合征是腎內科常見、多發病，近年來隨著糖皮質激素和細胞毒藥物的廣泛應用，預后已有較大改善，但仍有部分患者因為激素依賴、激素抵抗或病情反復復發而形成難治性腎病征。患者可表現微小病變型、膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎及局灶節段硬化性腎小球腎炎，若不能給予有效的治療，將有可能發展成為終末期腎病。以往臨床治療此種疾病多采用環孢素、環磷酰胺等免疫抑制劑，也能獲得不錯療效，但環孢素會引起血壓升高，同時也可能造成腎臟小血管及間質損傷［5］。而環磷酰胺可能發生肝損害、骨髓抑制、出血性膀胱炎和脫發等副作用，使多數患者難以耐受。因此，臨床工作者應該尋求一種更為安全有效的治療難治性腎病綜合征的治療方案已迫在眉睫。

來氟米特是一種新型的異唑類嘧啶合成的免疫抑制劑，經口服后，可在腸壁和肝臟內轉化為一種新的活性代謝物A771726并分布于肝、腎和皮膚組織內，發揮藥理效應。其主要作用機制為:(1)直接作用于核苷酸的代謝產生，從而對RNA、DNA的合成產生抑制作用;(2)抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，使淋巴細胞的活性受到抑制，從而抑制體液和細胞免疫;(3)抑制單核細胞與內皮黏附分子的表達，從而阻止單核細胞在炎癥部分的聚集，進而緩解患者的炎性反應;(4)可以減少腎小球處免疫復合物的沉積數量，抑制蛋白尿，從而使蛋白尿恢復正常。文獻報道，來氟米特已廣泛用于器官移植及類風濕關節炎的治療，而且對狼瘡性腎炎也能獲得滿意的療效［6］。本研究中，對65例難治性腎病綜合征患者分組應用來氟米特或環磷酰胺聯合糖皮質激素進行治療，結果顯示:來氟米特組總有效率78.79%，環磷酰胺組總有效率71.90%，2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但24 h尿蛋白定量和血白蛋白水平變化比環磷酰胺組更為明顯，組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明來氟米特療效可靠，尤其在對提升血白蛋白、降尿蛋白上具有一定優勢，在不良反應反方面，來氟米特組也相對較輕，發生率12.1%，顯著低于環磷酰胺組。

綜上所述，來氟米特聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征具有較好的療效性、安全性和耐受性，值得臨床醫生推廣應用。

1 Okamoto K，Tokunaga K，Doi K，et al.Common variation in GPC5 is associated with acquired nephrotic syndrome.Nature Genetics，2011，43:459-463.

2 Machuca E，Benoit G，Antignac C.Genetics of nephrotic syndrome:connecting molecular genetics to podocyte physiology.Human Molecular Genetics，2009，18:185-194.

3 張連云，劉云，馬海軍，等.LEF和CTX治療難治性腎病綜合征的對照研究.臨床醫學，2010，30:8-10.

4 馮春玲.來氟米特治療難治性腎病綜合征的臨床觀察.中國現代藥物應用，2009，3:133-134.

5 趙明輝，陳香美，諶貽璞，等.霉酚酸酯治療難治性腎病綜合征的臨床觀察.中華醫學雜志，2001，81:528-531.

6 曹勵歐，倪兆慧，錢家麒，等.來氟米特對IV型及V型狼瘡性腎炎的誘導維持治療.中華腎臟病雜志，2007，23:3-7.