107例晚期喉癌患者放療療效分析

杜 鐳，馬 林，馮林春，曲寶林，王發鵬，曾銘玥，楊 微

解放軍總醫院海南分院 放療科，海南三亞 572013；2解放軍總醫院 放療科，北京 100853

107例晚期喉癌患者放療療效分析

杜 鐳1，馬 林1，馮林春2，曲寶林2，王發鵬1，曾銘玥1，楊 微2

解放軍總醫院海南分院 放療科，海南三亞 572013；2解放軍總醫院 放療科，北京 100853

目的 回顧性分析解放軍總醫院107例局部晚期喉癌患者放療療效及影響因素。方法 2007年5月- 2013年4月解放軍總醫院收治經放療的107例晚期喉癌患者，放療采取三維適形放療(35.5%)或適形調強放療(64.5%)，高危淋巴引流區處方劑量50 ～ 60 Gy，低危計劃靶區處方劑量44 ～ 54 Gy；17例未行手術及10例手術不徹底患者接受根治性放療，殘余病灶或轉移淋巴結處方劑量64.5 ～ 70 Gy。根據RTOG/EORTC 標準評價急性反應。結果 中位隨訪31.8個月，放療相關急性反應主要為皮膚反應、口腔黏膜炎及咽食管炎，發生率分別為99.1%、84.1%、77.6%。全組病例中32例治療失敗，26例死亡。死亡病例中23例死于腫瘤相關因素，3例死于非腫瘤因素；3年無局部復發生存率、無區域復發生存率、無遠處轉移生存率及總生存率分別為78.5%、95.2%、88.9%、75.7%。進行單因素分析后發現臨床分期影響3 年無局部復發生存率，原發部位影響3 年無遠處轉移生存率，手術術式對生存率無顯著影響。結論 對于無法行手術切除或有強烈保喉意愿的患者，根治性放化療可取得較好效果，手術則可作為該治療方法局部失敗后有效的挽救方式。

喉癌；放療；生存率

喉癌發病率在我國位居頭頸部惡性腫瘤的第2位，由于喉癌的臨床體征易于感知，多數患者確診時為早期，但仍有約25%的患者為局部晚期，手術+術后放化療的綜合治療是晚期喉癌推薦的治療方式。本研究通過評價107例晚期喉癌患者放療不良反應及療效，分析影響預后的因素。

資料和方法

1臨床資料 選取2007年5月- 2013年4月解放軍總醫院收治經放療的107例晚期喉癌患者，聲門型60例，聲門上型42例，聲門下型5例。。中位年齡57.0(34 ～ 87) 歲,男性105例，女性2例；全部患者均經病理證實為鱗狀細胞癌并接受全身查體排除遠處轉移，其中低、中、高分化及基底樣鱗癌分別為22、66、18、1例。病例分期按國際抗癌聯盟(UICC)2002分期標準進行，Ⅲ期53例，Ⅳ期54例。見表1。

2治療方式 90例(84.1%)行手術治療，其中Ⅲ、Ⅳ期均為45例。51例臨床診斷有淋巴結轉移(cN+)，其中38例(74.5%)選擇性行頸清掃術。17例由于不適宜手術或無手術意愿行根治性放療或放化療。具體治療方式見表2。

39例行放療同步化療和(或)靶向治療，包括17例根治放療患者及22例術后放療患者。29例患者放療同步化療，包括5例同時行誘導化療，3例行輔助化療。15 例患者放療同步使用抗表皮生長因子受體靶向治療。化療及靶向治療方案參照筆者《195例聲門型喉癌放療近期生存分析》[1]一文。80例(74.8%)行術后放療，27例(25.2%)行根治性放療(17例未行手術，1例R1切除，4例切緣距腫瘤＜5 mm，4例臨床診斷頸部淋巴結轉移未行手術清掃，1例頸清掃不徹底)。38例(35.5%)采取三維適形放療，69例(64.5%)采取適形調強放療。根治性放療及術后輔助放療具體勾畫標準及命名與《195例聲門型喉癌放療近期生存分析》[1]一文中晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者相一致。原發(殘余)病灶或轉移淋巴結處方劑量64.5 ～ 70 Gy，高危淋巴引流區處方劑量50 ～ 60 Gy，低危計劃靶區處方劑量44 ～ 54 Gy，危及器官包括腮腺、口腔、脊髓。要求脊髓最大劑量＜45 Gy，三維適形計劃中腮腺及口腔不做特殊要求，適形調強計劃要求腮腺平均劑量＜30 Gy，口腔V40＜30% 。醫師在Pinnacle3 8.0勾畫靶區及正常器官，由同一組物理師進行治療計劃設計及驗證。

3隨訪及統計學方法 隨訪時間始于第一次放療，止于2014年5月，死亡病例隨訪時間按存活時間計算。應用SPSS19.0統計軟件行統計學分析，生存分析使用Kaplan-Meier法，生存率單因素分析用χ2檢驗，組間率的比較使用Pearsonχ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 喉癌患者臨床分期 (UICC 2002)Tab. 1 Clinical stage of laryngeal patients according to the UICC 2002 staging system (n)

結 果

1不良反應 根據腫瘤放射治療協作組及歐洲癌癥治療研究組織(RTOG/EORTC) 標準評價急性反應。本組病例放療相關急性反應主要為皮膚反應、口腔黏膜炎及咽食管炎，發生率分別為99.1%、84.1%、77.6%，其中2例因無法耐受未完成放療。1例放療44 Gy/22 F時出現氣管插管感染暫停放療。血液學毒性主要見于同步放化療患者中，白細胞減少、血小板減少和血紅蛋白下降發生率分別為43.0%、6.5%、28.0%。放療過程中78例(72.9%)出現體質量下降，20例(18.7%)體質量無明顯變化，9例(8.4%)體質量增加。見表3。

2生存分析 截至2014年5月，中位隨訪時間為31.8(4 ～ 76)個月，隨訪時間滿1年(不包含生存期＜12個月病例)101例(100%)，隨訪滿3年41例(47.7%)。全組病例中共32例治療失敗，其中26例死亡，余81例無病生存。治療失敗病例中20例單純復發(16例原位復發、3例區域復發、1例原位伴區域復發)，7例單純轉移(6例肺轉移，1例骨轉移)，3例復發同時伴轉移。死亡中23例死于腫瘤相關因素，1例死于腎功能不全，1例死于咽部急性出血，1例死于無法進食導致的全身衰竭。失敗患者中18例(56.3%)接受挽救治療。單純復發患者中9例接受挽救治療(45%)，4例化療，2例手術，3例手術+化療。單純轉移患者中6例接受挽救治療，化療3例，1例手術，1例放療，1例放療+化療。同時伴有復發和轉移的3例均接受以化療為主的綜合治療。行挽救治療患者中6例帶瘤生存，12例死亡，未行挽救治療的14例全部死亡，兩組失敗至死亡時間分別為6.5(1 ～ 30)個月和3.2(0 ～ 6)個月。全組3年無局部復發生存率local relapse-free survival，LRFS)、無區域復發生存率(regional relapse-free survival，RRFS)、無遠處轉移生存率(metastasis-free survival，MFS)及總生存率(overall survival，OS)分別為78.5%、95.2%、88.9%、75.7%。

表2 不同區域喉癌患者的治療方式Tab. 2 Treatment for laryngeal patients with different tumor location (n)

3影響生存率的單因素分析 對可能影響晚期喉癌患者生存率的因素進行單因素分析，結果顯示臨床分期影響患者3年LRFS，而腫瘤原發位置則影響患者3 年MFS。見表4。

討 論

局部晚期喉癌預后受多因素影響，包括腫瘤本身因素及治療相關因素，目前已知可能影響晚期喉癌預后的腫瘤自身因素包括年齡、臨床分期、有無頸部淋巴結轉移、腫瘤原發位置等。在本研究單因素分析中，發現影響3年LRFS的因素為臨床分期(χ2=10.03，P=0.002)。由于臨床Ⅳ期包含全部T4病例，且本組病例中T4比例高達63.0%，所以局控率的顯著差異不難理解。影響3年MFS的因素為腫瘤原發位置(χ2=4.615，P=0.032)，且聲門型差于非聲門型似乎無法解釋，但進一步分析后發現，聲門型喉癌頸部淋巴結轉移率高達73.9%，而非聲門型僅為28.3%，兩者有顯著統計學差異(P=0.000)。

表3 喉癌患者放療急性反應分析Tab. 3 Acute side-effects of laryngeal patients during radiotherapy (n, %)

表4 喉癌患者3年不同生存率的單因素分析Tab. 4 Univariate analysis of 3-year survival in laryngeal patients

局部晚期喉癌的標準治療以手術切除為主，臨床上一般根據腫瘤大小、原發位置及侵襲狀況等因素選擇手術術式，為了能完整切除腫瘤，保證局控率，常行全喉切除術而非考慮患者生存質量。隨著功能性外科的發展以及放化療療效的肯定，腫瘤治療理念已逐漸轉變，局部晚期喉癌的保喉治療同樣取得很好的療效。Caicedo-Granados等[2]對60例局部Ⅱ～Ⅲ喉癌行部分喉切除術，5年總生存率達72.9%。Canis等[3]和Hinni等[4]的研究中對局部中晚期喉癌行內鏡下激光局部切除，同樣取得很好的療效。Ma等[5]總結解放軍總醫院行手術切除的126例晚期喉癌患者，同樣發現行部分喉切除與全喉切除5年OS并無統計學差異(P＜0.05)。本研究中，67例(74.4%)選擇局部或部分喉切除術，其3年總生存率為79.1%，與行全喉切除患者相比無統計學差異(P=0.915)。可見術后放療對于手術起到很重要的補充作用，尤其在保喉治療中更是意義重大。

對于局部早期(T1 ～ T2)喉癌，根治性放療與手術療效相當這一觀點已得到公認并寫入治療規范。既然術后放化療對于晚期喉癌患者行局部切除起到有效的補充治療，是否說明根治性放化療可取代手術成為晚期喉癌患者的首選治療？早在1991年美國退伍軍人事務部喉癌協作組發表在《新英格蘭雜志》的研究[6]給出了很好的解答，該研究證實對于局部Ⅲ或Ⅳ期喉癌患者，誘導化療有效后行根治性放療與手術+術后放療相比，2年OS并無統計學差異，且放化療組保喉率為64%。Forastiere等[7]同樣證實手術不是影響局部T3/T4喉癌患者OS的預后因素。本研究中27例行根治性同步放化療，3年OS為67.1%，與手術+術后放療組并無顯著統計學差異。27例中有10例行曾行手術切除，但為了最大限度保留喉功能，導致手術切除并不徹底。如果保留喉功能與完整切除腫瘤無法兼得，非手術的根治放化療應是最佳選擇。著名的RTOG 91-11研究[8]近期也給出了10年結果，無論是誘導化療+放療，同步放化療或是單純放療，OS并無差異，但以順鉑+氟尿嘧啶(PF)為基礎的化療一定程度上提高了無病生存率，而相比誘導化療+放療及單純放療，同步放化療在區域控制率及保喉率上更有優勢，而晚期不良反應3組并無統計學差異。受到該研究的啟發，隨后多項研究[9-11]將重點轉向誘導化療，將PF方案中加入多西他賽，由于進一步保證了化療有效率，使得生存率及保喉率進一步提高，同時，通過誘導化療結果，后續治療可自由選擇手術或放療。本研究中，22例(81.5%)行同步化療，但僅有4例行誘導化療，究其原因，主要是由于一部分患者已行手術切除，再行誘導化療意義不大。

放療在局部晚期喉癌患者綜合治療中意義重大。對于無法行手術切除或有強烈保喉意愿的患者，根治性放化療同樣取得較好效果，手術則可作為該治療方法局部失敗后有效的挽救方式。

1 杜鐳，馬林，馮林春，等. 195例聲門型喉癌放療近期生存分析［J］. 解放軍醫學院學報，2014， 35（12）：1209-1213.

2 Caicedo-Granados E， Beswick DM， Christopoulos A， et al. Oncologic and functional outcomes of partial laryngeal surgery for Intermediate-Stage laryngeal cancer［J］. Otolaryngol Head Neck Surg， 2013， 148（2）： 235-242.

3 Canis M， Martin A， Ihler F， et al. Transoral laser microsurgery in treatment of pT2 and pT3 glottic laryngeal squamous cell carcinoma -results of 391 patients［J］. Head Neck， 2014， 36（6）： 859-866.

4 Hinni ML， Salassa JR， Grant DG， et al. Transoral laser microsurgery for advanced laryngeal cancer［J］. Arch Otolaryngol Head Neck Surg， 2007， 133（12）： 1198-1204.

5 Ma Y， Liu L， Huang D， et al. Retrospective analyses of postoperative survival of laryngeal carcinoma patients at late stage［J］. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi， 2013， 27（15）：844-846.

6 The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer［J］. N Engl J Med， 1991， 324（24）：1685-1690.

7 Forastiere AA， Goepfert H， Maor M， et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer［J］. N Engl J Med， 2003， 349（22）：2091-2098.

8 Forastiere AA， Zhang Q， Weber RS， et al. Long-term results of RTOG 91-11： a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（7）： 845-852.

9 Posner MR， Hershock DM， Blajman CR， et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer［J］. N Engl J Med， 2007， 357（17）：1705-1715.

10 Vermorken JB， Remenar E， Van Herpen C， et al. Cisplatin，fluorouracil， and docetaxel in unresectable head and neck cancer［J］. N Engl J Med， 2007， 357（17）： 1695-1704.

11 Lorch JH， Goloubeva O， Haddad RI， et al. Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck：long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol， 2011， 12（2）： 153-159.

Locally advanced laryngeal cancer treated by radiotherapy: A survival analysis of 107 cases

DU Lei1, MA Lin1, FENG Linchun2, QU Baolin2, WANG Fapeng1, ZENG Mingyue1, YANG Wei2
Department of Radiation Oncology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital, Sanya 572013, Hainan Province, China; Department of Radiation Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

MA Lin. Email: malinpharm@sina.com

Objective To analyze the clinical results of 107 patients with locally advanced laryngeal cancer treated by radiotherapy n Chinese PLA General Hospital. Methods One hundred and seven newly diagnosed laryngeal cancer patients of stageⅢ or Ⅳwere treated with radiotherapy from May 2007 to April 2013. Three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT) (35.5%) and ntensity modulated radiation therapy (IMRT)(64.5%) were used in the study. The prescription dose was 50-60 Gy to the high risk arget and 44-54 Gy to the low risk target. Seventeen cases with no surgery and 10 cases of incomplete resection underwent radical adiotherapy. The prescription dose of residual tumor or metastatic lymph node target region was 64.5-70 Gy. Acute side-effects were valuated following the established RTOG/EORTC criteria. Results The median follow up time was 31.8 months (range, 4 to 76 months). The incidence rate of skin toxicity, oral mucositis and esophagitis - tracheitis was 99.1%, 84.1% and 77.6%, respectively. Until May 2014, there were 32 cases had treatment failure and 26 cases died. Of all the died patients, 23 died of tumor-related factors nd 3 died of other factors. The local relapse-free survival (LRFS), regional relapse-free survival (RRFS), distant metastasis-free urvival (MFS) and overall survival (OS) were 78.5%, 95.2%, 88.9% and 75.7% for 3 years. The clinical stage was an independent actor for the 3-year LRFS and tumor location could affect 3-year MFS, while the different surgical methods did not show infuences on the survival. Conclusion Radical chemoradiotherapy is a good choice for patients unft for surgery or be willing to reserving aryngeal function and salvage surgery is effective for the failure cases.

laryngeal cancer; radiotherapy; survival

R 815

A

2095-5227(2015)09-0916-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.09.016

時間：2015-04-20 11:02

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150420.1102.004.html

2014-12-29

解放軍總醫院苗圃基金(14KMM34)

杜鐳，男，碩士，主治醫師。研究方向：頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌精確放療。Email: coolbile_1999@163.com

馬林，男，博士，主任醫師，教授。Email: malinpharm @sina.com