美容遺傳學的研究與應用

秦垚+張大超

美容化妝品學是一門有著悠久歷史的學科，為人們的皮膚健康保護和修飾提供了重要的理論依據。隨著世界范圍內分子生物技術的興起，特別是以基因組學為代表的系統性分子生物學的蓬勃發展，為探索人類生理活動的分子機制提供了新的思路。分子生物學同美容化妝品學的結合，產生了分子美容化妝品學，而基因或基因組表達通路的研究同化妝品學的結合，美容遺傳學應運而生。美容遺傳學涵蓋了一個廣泛的領域，主要研究化妝品功效成分同美容相關生理指標基因（保濕、美白、抗衰、瘦身、色斑問題等）表達的相互影響，預測其對化妝品功效成分的反應。因此，美容遺傳學可以幫助確認有益于美容保養的化妝品功效成分以及與之相關的基因表達，使人們的皮膚以及生理健康通過調整化妝品功效成分從而達到最佳狀態。

美是人類永恒的主題，愛美也是人類的天性。人們對自身美化的修飾，自古以來就有不斷的追求。因此，化妝品作為起到清潔保養，美容修飾和改變外觀為目的產品有著悠久的發展歷史，在公元前5世紀到公元7世紀期間，各國有不少關于制作和使用化妝品的傳說和記載，如古埃及人用黏土卷曲頭發，古希臘美人亞斯巴齊用魚膠掩蓋皺紋。中國古代也喜好用胭脂抹腮，用頭油滋潤頭發。據《唐書》記載：臘日獻口脂、面脂、頭膏及衣香囊，賜北門學士。但真正意義上的化妝品誕生卻是在20世紀。“二戰”后，世界范圍內經濟慢慢復蘇，隨著石油化學工業的迅速發展，為了迎合人們對美的追求和渴望，以礦物油為主要成分，加入香料、色素等其他化學添加物的合成化妝品誕生。由于合成化妝品能大批量生產，價格較低廉，且能保證穩定供應，在社會上迅速普及。進入20世紀70年代，由于合成化妝品在生產與消費過程中，造成環境污染和人體毒性問題，已引起了人們極大的關注，全世界掀起了一股“回歸大自然”的思潮。隨著化妝品科學研究的深入和化妝品危害性的爆發，人們對化妝品安全健康的需求達到了前所未有的高度。肩負著開創安全健康化妝品的歷史責任，無添加化妝品正式誕生。分子生物學劃時代的到來，為美容化妝品學向微觀世界發展、探索生命奧秘提供了理論基礎。特別是人類基因組計劃的實施和完成，為人類闡明基因及所有基因組的結構與功能，揭開生命奧秘奠定了基礎。 美容化妝品科學也由化妝品成分對單個基因表達及其作用的分析，開始朝著基因組及其表達產物在分代謝組中的作用方向發展。因此，美容遺傳學（beautygenetics）應運而生，并在化妝品原料的研發、化妝品的安全性和功效性評價等化妝品工業領域中的多個環節得到了廣泛推廣和 應用。

美容遺傳學的發展及應用

Watson和Crick于1953年發現了DNA雙螺旋結構，DNA結構解釋了遺傳物質是如何復制和傳遞信息的，這次發現也引發了震動了生物學界和醫學界的革命，標志著分子生物學時代的開始。美國科學家Thomas Roderick于1968年提出了包括以全基因組測序為目標的結構基因組學和以基因功能鑒定為目標的功能基因組學的概念。隨著基因組學研究的發展以及人類基因組計劃的實施和完成，已有不少科學家開始從理論和實踐兩方面更深入地認識分子基因與化妝品原料成分之間的相互影響，美容化妝品學因此邁入了一個嶄新的基因時代。一門用以研究化妝品原料成分與人類自身基因以及基因組之間交互作用為目標的新興學科—美容遺傳學（beautygenetics）應運而生。美容遺傳學所涉及的學科有化妝品學、分子生物學、基因組學、生物化學、生物信息學等，從這個層面上看，美容遺傳學是基于多學科的交叉學科。

美容遺傳學研究化妝品功效成分對于美容遺傳信息之間的相互作用，通過調整化妝品功效成分和含量影響機體相關生理基因的表達，從而達到改進化妝品功效成分的需量，改善功效成分和相應基因之間的相互作用，確保肌膚對功效成分物質的合理利用以及皮膚相關的代謝健康。其應用范圍包括化妝品功效成分作用的分子機制、功效成分的機體需量、個體化妝品的制定等（圖1）。

美容遺傳學技術可以幫助確認與美容健康有關的基因，從而使人們的皮膚通過調整化妝品功效成分達到最佳狀態。它可以了解化妝品活性成分對人體代謝途徑及體內平衡的影響；研究化妝品活性成分如何直接或間接地影響體內基因組結構的變化，探討化妝品活性成分對人體基因組產生的影響。根據不同人對化妝品的需求、狀態及其自身基因多態性的差異來設計個性化化妝品，藉此達到最佳的美容效果。

化妝品活性成分通過轉錄系統間接性的改變皮膚基因表達，以及特定基因組的活性。其作用方式可以是通過控制特定基因構型繼而導致mRNA水平和蛋白質水平甚至其功能的改變，最終起到調節代謝產物和代謝平衡的作用。故而美容遺傳學的一項重要應用是建立化妝品功效成分需量的評估指標，基因遺傳技術將有助于發現大批分子水平上可特異地反映功效成分水平的指標，使成分需量的建立基于更科學的分子機制之上。美容遺傳學的另一項重要應用是遺傳標記物（biomarker）的建立，由于化妝品成分不同于藥物，化妝品中生物活性物質對皮膚和機體的影響相比藥物更為微弱，采用傳統的生化指標可能很難反映出這種微弱的改變。遺傳標記物通常采用檢測個體多態性差異相關的特異核苷酸片斷，從而為合理定制適宜不同個體的化妝品有效成分提供了重要的檢測依據。

美容遺傳學的主要研究內容

美容遺傳學作為美容化妝品學與現代分子生物技術的有機結合，其在化妝品原料研發的安全性和功效性評價等重要工業領域中的多個環節得到了廣泛推廣和應用。同一般美容化妝品學的研究范疇類似，其研究焦點主要集中在皮膚保濕、美白、抗衰、瘦身、去斑等傳統問題的解決上。

1.美容遺傳學對皮膚保濕的研究

保濕，作為一個一般性的美容概念是指通過維持身體水分平衡來維持肌膚，尤其是面部肌膚表皮層的含水量。保濕之所以成為一個非常重要的美容概念，是因為肌膚的水分非常容易流失，而肌膚缺乏足夠的含水量將直接導致肌膚代謝不正常而導致一系列肌膚問題。對于保濕來講，皮膚角質層中的水分對維持皮膚健康狀態以及滋潤起到了至關重要的作用。利用美容遺傳學技術可以幫助了解皮膚以及角質層組織水分結合相關機制以及基因表達圖譜的變化，并與組織生物化學的變化建立起聯系，為保濕化妝品的開發和功能評價提供了重要依據。endprint

Marini等人通過觀察對類黃酮素成分碧容健（pycnogenol）處理后的人類表皮組織透明質酸合成酶（HAS-1）基因表達量的研究，首次揭示了碧容健對提高HAS-1基因表達的顯著作用，繼而有效促進了皮膚膠原蛋白和彈性蛋白的合成，增強了皮膚的鎖水性。Boury-Jamot等人通過對小鼠角質層水孔蛋白基因（APQ-3）突變體的研究發現APQ-3基因對于小鼠皮膚角質層含水量的控制以及保濕起到重要的調節作用。除此以外，Xu等人通過對兔子內創模型以及皮膚組織培養實驗的研究闡明了皮膚失水導致炎癥系列因子的表達，特別是環氧合酶的高度表達（COX-2），為皮膚愈傷過程同水分保持之間的聯系建立了重要的研究依據。

2.美容遺傳學對美白的研究

黑色素是存在于每個人皮膚基底層的一種蛋白質。皮膚黑色素細胞組織將黑色素轉移到表皮基底層細胞中，隨著細胞的新陳代謝而被帶到角質層中，最后隨著角化細胞脫落。當皮膚黑色素過速增長和分布不均時，就會造成局部皮膚過黑以及色素沉著，出現皮膚黑色素。因此，美白就是通過作用于皮膚黑色素生成代謝的過程中，抑制黑色素生成。造成皮膚黑色素生成的因素有多種，對于皮膚黑色素生成的分子機制研究表明皮膚細胞中的酪氨酸在酪氨酸酶的作用下，受環境中各種因素的影響，逐漸氧化，再經過一系列的代謝反應最后轉化為皮膚黑色素。因此，美容遺傳學技術主要通過抑制酪氨酸酶活性或者阻斷酪氨酸生成黑色素的相關分子途徑，從而減少黑色素的生成達到美白皮膚的效果。

Zuzana等人通過研究黑色素生成的分子機制進一步明確了酪氨酸酶基因家族，特別是I型同I型酪氨酸酶（TYRP-1，TYRP-2）基因的表達對于皮膚黑色素生成的重要作用。異氰酸鹽作為一種天然抗氧化化合物廣泛存在于蔬菜和水果之中，特別是西蘭花之中的異氰酸鹽含量尤其豐富。Shirasugi等人通過研究異氰酸鹽對于抑制皮膚黑色素細胞的生成過程發現異氰酸鹽通過激活皮膚磷酸胞外調節激酶P38從而抑制酪氨酸酶基因的表達，起到有效控制黑色素生成的作用。Ievy等人通過研究MITF轉錄因子對皮膚黑色素細胞生成的研究發現MITF轉錄因子對于黑色素細胞的生成、生長周期以及黑色素沉著導致的黑素瘤的生成具有重要的調控作用，從而為分子美白和防止黑素瘤的發生提供了依據。此外，Chandana等人通過研究不同人種的皮膚色素的分化發現SLC24A5基因外顯子區域的無意替換會導致色素含量的變化，并主要分析了SLC24A5基因進化過程中的單核苷酸多態性（SNP）對于歐洲人種膚色形成的分子正向選擇以及對于南亞人種膚色形成的決定作用。

3.美容遺傳學對衰老的研究

衰老是機體組織、器官功能隨年齡增長而發生的退行性變化，是機體各種生化反應的綜合表現，是機體內外各種因素共同作用的結果。除了環境污染，物理、化學刺激等外界因素以外，內源性機制導致的衰老問題一直是科學研究的熱點。其中最具代表性的有自由基學說和分子遺傳學說。自由基學說認為體內時刻產生著自由基，但同時又存在有效的自由基清除平衡系統。隨著年齡的增長，這種平衡逐漸被破壞，造成自由基的過剩。過量自由基可通過過氧化作用導致DNA基因突變及生物酶活力下降最終導致細胞功能嚴重受損以至衰老、死亡。現代分子遺傳學研究證明人類常染色體與X染色體上各自存在著與衰老相關的基因，故而認為衰老是由基因引起的。但衰老是一個非常復雜的過程并與多種因素有關。美容遺傳學通過研究皮膚細胞生成、組織分化以及抗氧化機制相應基因的表達，發揮其重要調整功能，由此推動抗衰老活性物質的研究和開發。

來自加州伯克利大學國家勞倫斯實驗室的一項研究報告指出皮膚的健康維護是多種基因共同作用的結果，其中編碼P63基因的蛋白質同染色質重塑蛋白Satb1發生相互作用對上皮層發生的相關基因起到重要調控作用，并且Satb1基因對于誘導皮膚組織的再生起到決定作用。哈佛大學的一項研究報告指出由Lin28a基因編碼的蛋白質通過幫助皮膚組織細胞排列從而促進組織生成。斯坦福大學的一項新研究表明NF-kB轉錄因子對于同衰老相關的基因表達具有重要調控作用，通過小鼠實驗抑制NF-kB的活性，發現小鼠上皮組織呈現出明顯的年輕態。此外，來自倫敦國王學院的Glass等人通過對不同年齡組、基因型女性的調查研究表明引起衰老的絕大多數基因具有組織特異性。

時下，抗氧化已經成為一種主流的抗衰途徑。來自法國Dior研發中心的研究人員通過DNA芯片技術對豆蔻種子提取物處理后的皮膚組織基因組表達量的差異分析發現大量皮膚健康基因由于種子的抗氧化性被激活，從而有效促進角質細胞和成纖維細胞的生成。同樣，Qin等人利用甲殼素綠茶多酚復合物處理小鼠表皮外創模型的研究發現，甲殼素綠茶多酚復合物的抗氧化性誘導了表皮編碼轉谷氨酰胺酶基因家族的表達，尤其是I型、I型同II型谷氨酰胺酶（TGM1、TGM2和TGM3）的顯著表達，從而促進了皮膚抗炎和生長因子的合成。Hailemariam等人研究發現ATF1轉錄因子激酶通過抑制鐵蛋白的合成，介導皮膚抗氧化元件（ARE）的應答，對皮膚氧化作用起到調節作用。Vermeij等人通過研究編碼SPRR基因的蛋白家族發現，SPRR蛋白通過聚合作用在皮膚表皮細胞形成一道屏障，對活躍氧族（ROS）引起的DNA損傷具有調節修復作用。

4.美容遺傳學對瘦身的研究

瘦身的概念是建立在減肥的基礎上。廣義上來說，減肥，從字面意義上來解釋，就是減少人們認為多余的脂肪。現代大多數人減肥已經不是為了減少體重，而是為了雕塑完美的體型。從美容的意義來講，瘦身既包括減少機體脂肪來顯瘦，還包括在不減重的情況下雕塑完美的體型。脂肪由甘油和脂肪酸合成，而體內脂肪酸有兩個來源：一是機體自身脂肪代謝合成；二是食物供給特別是某些不飽和脂肪酸，機體不能合成。近年來，分子生物學的研究對于機體脂肪酸合成代謝調控的研究屢有突破，為美容瘦身及肥胖癥的分子治療方案提供了重要的依據。endprint

對于脂肪合成調控路徑的深入了解有助于瘦身產品的開發和肥胖癥療法的開展。Jennifer等人利用反向突變、基因組以及磷脂分析等技術，通過線蟲模型成功揭示了脂肪酸合成的復雜信號通路，其中SREBP轉錄因子對于調節脂肪酸的合成以及維持磷脂的穩定性起到至關重要的作用。Jeffrey等人通過觀察小鼠大腦中G蛋白信號受體基因RGS9-2突變體的研究首次發現，RGS9-2基因突變小鼠的平均體重指數（BMI）顯著高于一般小鼠，且腹部更易積聚脂肪。在同等喂養條件下，突變體小鼠的體脂細胞含量約為一般小鼠的兩倍多，這項研究試驗同時揭示了RGS9-2基因對于脂肪酸合成的重要調節作用。Martin等人通過對小鼠大腦多巴胺信號通路中Fto基因的研究發現，Fto基因促進下丘腦對于進食的欲望，并抑制體脂的代謝效率，繼而誘發肥胖。除此以外，來自美國農業部人類營養學研究中心的一項最新研究指出，FAT10基因同脂肪組織的生成具有直接聯系。研究人員同時發現，FAT10基因缺失的小鼠即使進食量更大，但脂肪分解速率非常迅速，并且其骨骼肌肉中產生的免疫分子有助于降低胰島的含量從而有效防止了I型糖尿病的發生。

5.美容遺傳學對色斑的研究

色斑是由于皮膚黑色素的增加而形成的一種常見于面部呈褐色或黑色素沉著性、損容性的皮膚疾病。色斑主要包括雀斑和黃褐斑等，屬色素障礙性皮膚病。雀斑常見于青少年，見于皮膚上的黃褐色點狀色素沉著，常發于面部，特別是鼻部和兩頰，可累及頸、肩、手背等暴露部位，非暴露部位無皮疹。損害為淺褐或暗褐色針頭大小到綠豆大斑疹，圓形、卵圓形或不規則形形狀。黃褐斑是指和周圍顏色不同的斑點，好發于顏面部呈現淡褐、深褐以及灰褐色，是一種后天性局限性色素增多疾病，在女性人群中最為常見。因此，美容遺傳學方法主要通過作用于皮膚黑色素生成以及代謝調控過程中，抑制代謝途徑相關基因的表達，從而達到調節皮膚色素生成，減少色斑發生的作用。

來自雷登大學的Bastiaens等人通過研究發現雖然雀斑和日光性黑子分屬不同類型的皮膚色素病變，但都會導致良性或惡性黑素瘤的產生。而黑色素受體蛋白MC1R基因的變化是導致雀斑和黑素瘤癌變的重要因素。研究小組對大量人群MC1R基因多態性的研究進一步揭示了雀斑的形成主要來自于MC1R基因的突變。Miot等人通過對黃褐斑致病機理的深入研究發現患者皮膚編碼酪氨酸酶家族的主要基因的突變（Typr1和Dct等）導致黃褐斑的形成。Kim等人利用基因芯片技術對黃褐斑形成的關鍵基因進行了綜合分析，發現患者H19基因的顯著下調表達伴隨黑素瘤發生的危險。因此，H19基因成為調節黃褐斑生成的新機制，針對調整H19基因表達的技術可能成為黃褐斑治療的重要手段。

展望

目前，美容遺傳學的研究正在不斷的發展，皮膚科學家和國際化妝品企業越來越不傾向于從傳統原料和技術方面找答案，而是傾向于研究以皮膚基因為基礎的分子生物學同活性原料的相互影響以促進皮膚健康。美容遺傳學致力于建立基于個體基因組結構特征上的化妝品活性成分開發和保健手段，使得研究的成果能夠更有效的應用于皮膚疾病的預防，不僅為化妝品工業和皮膚科學家們進行產品開發和疾病的診斷提供了有效依據，并將為美容遺傳學開拓更加廣闊的應用前景。

生命的基礎在于遺傳，基因和分子科學對美容遺傳研究的促進作用才剛剛開始，它不僅有助于人們更好地理解個體由于基因差異而對各種化妝品活性成分以及使用方式所產生的不同反應，而且相關的研究數據也會為特定人群研制有效的開發方案打下扎實的基礎。美容遺傳學的未來發展有望像藥物基因組學打造“個性化藥物”那樣，為人們量身定做出能滿足個體需求的“個性化妝品”。在揭示人類遺傳密碼順序的人類基因組圖譜繪制成功之后，活性物質與皮膚的依存關系及影響因素的特征和規律已被漸漸闡明，美容遺傳學必將成為新世紀人類健康的福祉。endprint