甲磺酸洛美他派的合成工藝改進

張旭陽，劉冰妮，劉 穎，劉登科，王平保

(1.天津醫科大學 研究生院，天津300070;2.天津藥物研究院，天津300193)

甲磺酸洛美他派(1)，商品名為Juxtapid，化學名為N-(2，2，2-三氟乙基)-9-【4-【4-{4'-(三氟甲基)［1，1'-聯苯］-2-甲酰氨基}哌啶-1-基】丁基】-9H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸鹽，是由美國Aegerion’s公司開發的降血脂新藥［1-2］。1 通過抑制微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑的活性，減少乳糜微粒和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的合成和分泌，間接減少低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，從而降低患者的動脈粥樣硬化風險［3-4］。2012年12月美國食品藥品管理局(FDA)批準其上市，在低脂飲食前提下，和其他降脂藥物一起使用治療純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)，目前1尚未在我國上市［5-6］。

1的合成路線［7］主要有兩種:路線(1)以9-芴甲酸(2)為起始原料，經親核取代反應制得9-(4-溴丁基)-9-芴甲酸(3);3經N-酰基化反應制得N-(2，2，2-三氟乙基)-9-(4-溴丁基)-9H-芴基-9-甲酰胺(4);4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-羧酸(5)與4-氨基-1-芐基哌啶反應制得N-(1-芐基哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺(7-1)，脫去芐基保護基后得N-(哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺(8-1);8-1 與4反應制得洛美他派(9)，再與甲磺酸成鹽制得1。路線(2)以中間體4與4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶制得N-(2，2，2-三氟乙基)-9-［4-(4-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)丁基］-9H-芴基-9-甲酰胺，脫去 Boc 保護基后制得N-(2，2，2-三氟乙基)-9-［4-(4-氨基哌啶-1-基)-丁基］-9H-芴基-9-甲酰胺鹽酸鹽，再與5反應合成9。研究發現路線(2)反應過程生成雜質較多，終產物收率低且不易純化。

本文參考路線(1)，并對其進行了工藝改進。以N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(6)代替4-氨基-1-芐基哌啶與5反應制得中間體N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺(7);7在4 mol·L-1HCl二噁烷溶液中脫除保護基制得N-(哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-［1，1'-聯苯］-2-甲酰胺鹽酸鹽(8);8與4在K2CO3作用下反應5 h制得9;9與甲磺酸經成鹽反應合成了1(Scheme 1)，總收率36.4%(以2 計)，其結構經1H NMR，IR和HR-ESI-MS確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度未校正);Bruker AV 400 Hz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Bruker型高分辨質譜儀;WATERS E2695型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在三頸瓶中依次加入2 50.0 g(238.0 mmol)和無水四氫呋喃1 L，于-5℃攪拌使其溶解;氮氣保護下緩慢滴加2.5 mol·L-1二異丙基氨基鋰(LDA)溶液 210 mL(0.5 h)，滴畢，保溫反應1 h。滴加 1，4-二溴丁烷 32 mL(268.0 mmol)，滴畢(0.5 h);于 -5 ℃反應 0.5 h;于室溫反應 20 h。用水(3×750 mL)萃取，合并水相，用甲基叔丁基醚(MTBE，800 mL)洗滌，用1 mol·L-1鹽酸(500 mL)調至 pH 5～6，用二氯甲烷(3×750 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液(3×750 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得棕黃色油狀物80.0 g，用混合溶劑［A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］400 mL重結晶得白色粉末3 63.2 g，收率 77.0%，m.p.122 ℃ ～124℃;1H NMR δ:12.53(br s，1H，CO2H)，7.84(d，J=7.2 Hz，2H，ArH)，7.54(d，J=7.2 Hz，2H，ArH)，7.42～7.38(m，2H，ArH)，7.35～7.25(m，2H，ArH)，3.31(t，J=6.4 Hz，2H，CH2)，2.32 ～2.28(m，2H，CH2)，1.65 ～1.57(m，2H，CH2)，0.80～0.72(m，2H，CH2)。

(2)4的合成

在三頸瓶中依次加入3 52.1 g(151.0 mol)，二氯甲烷 550 mL，草酰氯 23.0 g(181.0 mmol)和DMF 0.5 mL，攪拌下于室溫反應2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷(300 mL)溶解得溶液B。

在三頸瓶中加入三氟乙胺鹽酸鹽22.5 g(166.0 mmol)，三乙胺 65 mL(466.0 mmol)和二氯甲烷300 mL，攪拌下加入溶液B，于室溫反應2 h。加入二氯甲烷 600 mL，依次用 1 mol·L-1鹽酸(2×600 mL)、飽和NaHCO3溶液(2×600 mL)和飽和食鹽水(2×600 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸干后得黃白色油狀物，用無水乙醇(400 mL)于-5℃打漿(析出黃白色固體)，過濾，濾餅用無水乙醚(600 mL)洗滌，干燥得白色固體4 46.9 g，收率72.9%，m.p.87 ℃ ～92 ℃ (88℃ ～92 ℃［7］);1H NMR δ:7.89(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.48 ～7.33(m，6H，ArH)，7.22(t，J=6.4 Hz，1H，NH)，3.73 ～ 3.64(m，2H，NCH2)，3.30(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，2.32 ～2.28(m，2H，CH2)，1.62 ～ 1.55(m，2H，CH2)，0.73～0.65(m，2H，CH2)。

(3)7的合成

在三頸瓶中依次加入5 69.8 g(263 mol)，二氯甲烷 700 mL，草酰氯 40.0 g(315.1 mmol)和DMF 0.5 mL，攪拌下于室溫反應2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷(500 mL)溶解得溶液C備用。

在三頸瓶中依次加入N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶 50.0 g(25.0 mmol)，三乙胺 110.0 mL(78.9 mmol)和二氯甲烷500 mL，攪拌下加入溶液C，于室溫反應3 h。加入二氯甲烷600 mL，依次用飽和 NaHCO3溶液(2 ×1 L)，1 mol·L-1KOH 溶液(1 L)洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體7 102.6 g，收率 91.7%，m.p.208 ℃ ～210 ℃;1H NMR δ:8.12(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，7.76(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.58 ～7.42(m，6H，ArH)，3.75(t，J=3.6 Hz，1H，CH)，3.63(s，2H，CH2)，2.79(d，J=10.8 Hz，2H，CH2)，1.55(dd，J=3.2 Hz，12.8 Hz，2H，CH2)，1.36(s，9H，CH3)，1.10(d，J=10.0 Hz，2H，CH2)。

(4)8的合成

在三頸瓶中依次加入7 95.0 g(211.8 mmol)和4 mol·L-1HCl二噁烷溶液(530 mL)，攪拌下于室溫反應1 h。過濾，濾餅干燥得白色固體8 75.7 g，收率92.9%，m.p.＞230 ℃;1H NMR δ:8.10(d，J=7.6 Hz，1H，NH)，7.75(d，J=8.0 Hz，2H，ArH)，7.58 ～ 7.41(m，6H，ArH)，3.60(q，J=3.6 Hz，1H，CH)，2.81(d，J=12.4 Hz，2H，CH2)，2.40(t，J=22.0 Hz，2H，CH2)，1.51(d，J=10.0 Hz，2H，CH2)，1.17 ～ 1.08(m，2H，CH2)。

(5)9的合成

在三頸瓶中依次加入4 36.7 g(86.0 mmol)，8 34.8 g(90.4 mmol)，K2CO335.7 g(258 mmol)和乙腈500 mL，攪拌下于 50 ℃反應 5 h［8］。過濾，濾液減壓蒸除溶劑得白色固體50.0 g，用混合溶劑(A=6∶1，500 mL)重結晶得白色粉末9 40.0 g，收率 67%，m.p.166 ℃ ～169 ℃ (164℃ ～ 168 ℃［7］);1H NMR δ:8.06(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，7.88(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.73(d，J=8.0 Hz，2H，ArH)，7.57 ～ 7.32(m，12H，ArH)，7.21(t，J=6.4 Hz，1H，NH)，3.72 ～3.63(m，2H，CH2)，3.45(d，J=7.2 Hz，1H，CH)，2.46(t，J=11.2 Hz，2H，CH2)，2.26(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.92(d，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.70(t，J=10.4 Hz，2H，CH2)，1.45(d，J=10.4 Hz，2H，CH2)，1.18 ～ 1.13(m，4H，CH2)，0.56～0.49(m，2H，CH2)。

(6)1的合成

在三頸瓶中依次加入9 30.0 g(43.2 mmol)，甲磺酸4.2 g(43.7 mmol)和甲醇400 mL，攪拌下于室溫反應1 h。減壓蒸出溶劑得白色固體1 33.0 g，收率96.7%，m.p.129 ℃ ～138 ℃，純度99.2%(HPLC);1H NMR δ:8.85(s，1H，NH+)，8.34(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，7.90(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.74(d，J=8.0 Hz，2H，ArH)，7.57 ～ 7.34(m，12H，ArH)，7.18(t，J=6.2 Hz，1H，NH)，3.76 ～ 3.71(m，1H，CH)，3.69 ～3.63(m，2H，CH2)，3.28(d，J=12.0 Hz，2H，CH2)，2.86 ～ 2.64(m，6H，CH2)，2.29(s，3H，CH3)，1.75(d，J=12.4 Hz，2H，CH2)，1.46～1.40(m，4H，CH2)，0.56(d，J=7.2 Hz，2H，CH2);IR ν:3 433，3 060，2 953，2 869，1 655，1 519，1 477，1 327，848，746 cm-1;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C39H37N3O2F6{［M+H］+}694.279 0，found 694.301 0。

2 結果與討論

2.1 合成

在3的合成過程中，由于正丁基鋰活性過強，易燃易爆且不易操作，本文以LDA替代正丁基鋰，改進后的工藝條件溫和，安全性提高。

在8的合成中，文獻［7］方法以7-1在20%氫氧化鈀和環己烯氮氣保護條件下回流去除芐基保護基制得中間體8-1。該方法操作繁瑣，成本較高。本文以7在4 mol·L-1HCl二噁烷溶液中于室溫攪拌即可析出白色固體8。該方法條件溫和，收率較高(92.9%)。

在9的合成中，文獻［7］方法在氮氣保護下，以DMF為溶劑，后處理產生大量廢水。本文采用乙腈為溶劑，反應時間由24 h［7］縮短為5 h，后處理簡單，收率67%。

甲磺酸洛美他派具有化合物專利，其在中國的專利即將到期，因此對其工藝的研究對工業化生產具有很大意義。本文設計了一條較為合理的合成路線，并對各步反應的工藝條件進行充分的探索與優化，最終確定了一條經濟、環保、操作簡單、收率高全合成路線，為甲磺酸洛美他派的進一步工業化生產奠定了基礎。同時，本文在設計路線和優化工藝的過程中積累了豐富的經驗，為進一步對甲酸洛美他派進行結構改造和修飾、避開化合物專利，設計合成出具有知識產權和較好藥理活性的創新性化合物打下了良好的基礎。

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［7］Biller S A，Dickson J K，Lawrence R W，et al.Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method［P］.US 5 712 279，1998.

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