2-甲基-9-芴酮的合成*

汪家宏，龍中柱，張程亮，呂心淵，王巧純(.華東理工大學精細化工研究所結構可控先進功能材料及其制備教育部重點實驗室，上?！?037; .江蘇啟東東岳藥業有限公司，江蘇啟東　600)

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2-甲基-9-芴酮的合成*

汪家宏1，龍中柱2，張程亮2，呂心淵1，王巧純1
(1.華東理工大學精細化工研究所結構可控先進功能材料及其制備教育部重點實驗室，上海200237; 2.江蘇啟東東岳藥業有限公司，江蘇啟東226200)

摘要:對甲苯胺與苯甲酰氯經酰胺化反應制得N-對甲苯基苯甲酰胺(1); 1經傅克酰基化反應和脫酰胺保護制得2-氨基-5-甲基二苯甲酮(2); 2經Pschorr環合反應合成了2-甲基-9-芴酮，總收率64%，其結構經1H NMR 和HR-ESI-MS確證。

關鍵詞:2-甲基-9-芴酮;傅克酰基化; Pschorr環合;合成

9-芴酮是重要的精細化學品原料，用于制備功能高分子、醫藥、農藥、染料等。其代表性化合物2-甲基-9-芴酮(3)在有機功能材料［1－2］及醫藥［3－5］領域有著重要的應用前景。目前，3的合成方法主要有甲基芴的氧化法［6］、聯苯羧酸及其衍生物的Friedel－Crafts環化［7］、鈀或銅催化鹵代二苯甲酮環合［8－9］及二苯甲酮鈀催化脫氫［10－11］等。方法一原料不易得，而后三種方法均需貴金屬催化，成本較高。

本文以對甲苯胺和苯甲酰氯為起始原料，在縛酸劑NEt3存在下經酰胺化反應制得N-對甲苯基苯甲酰胺(1); 1和苯甲酰氯在路易斯酸催化下經傅克?；磻僭?0%硫酸中脫酰胺保護制得2-氨基-5-甲基二苯甲酮(2); 2經Pschorr環合反應合成了3(Scheme 1)，其結構經1H NMR 和HR-ESI-MS確證。

該合成方法具有原料易得、操作簡單、成本低等優點，為其他芴酮及其衍生物的合成提供參考。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Scheme 1

海能MP100型全自動熔點儀(溫度未校正); WFH-203B型三用紫外分析儀; Bruker-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); Waters LCT Premier XE型質譜儀。

對甲苯胺，苯甲酰氯，亞硝酸鈉和銅粉，分析純，國藥集團化學試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)1的合成

在反應瓶中依次加入對甲苯胺53.58 g(500 mmol)，三乙胺75.89 g(750 mmol)和二氯甲烷400 mL，攪拌使其溶解;冰浴冷卻至0℃，緩慢滴加苯甲酰氯77.32 g(550 mmol)，滴畢，于5℃反應3 h。旋蒸除去二氯甲烷，加入石油醚350 mL，過濾，濾餅分別用石油醚(2×50 mL)和乙酸乙酯(2×10 mL)洗滌，加水200 mL，攪拌0.5 h，過濾，濾餅干燥得白色粉末1 99.22 g，收率94%，m.p.154℃～156℃(154℃～157℃［12］);1H NMR δ:7.87(d，J=7.3 Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.57～7.47(m，5H)，7.18(d，J=8.1 Hz，2H)，2.35(s，3H)。

(2)2的合成

數字化課程建設中要遵循學生受教育原則，在建設過程中要選用優質的教學知識載體，知識體系要從淺入深，知識內容要簡單易懂，以此方便課程設計和制作。數字化課程建設需要完整的課程教學標準、教學資源，特別是一些能夠促使學生學習課外知識的內容，這樣才能夠發揮數字化課程作用。在建設時要依據學生學習情況來建設知識體系，設置內容要符合學生認知心理與知識理解規律。

在反應瓶中加入1 84.44 g(400 mmol)，無水氯化鋅70.88 g(520 mmol)和苯甲酰氯84.01 g(600 mmol)，攪拌下緩慢升溫至160℃，反應1 h。冷卻至100℃，用水(4×200 mL)洗滌，加入70%硫酸200 mL，攪拌于下140℃反應2 h。冷卻至室溫，倒入大量水中，用氨水調至pH 8～10，用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶，剩余物用95%乙醇重結晶得黃色固體2 69.41 g，收率82%，m.p.66℃～67℃(65℃～66℃［13］);1H NMR δ:7.64(d，J=6.8 Hz，2H)，7.54(t，J=6.8 Hz，1H)，7.47(t，J=6.8 Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.13(d，J=8.0 Hz，1H)，6.68(d，J=8.0 Hz，1H)，5.91(s，2H)，2.18(s，3H)。

(3)3的合成

在反應瓶中依次加入水120 mL，乙酸120 mL，硫酸37.80 g和2 40.00 g(190 mmol)，攪拌使其溶解;冷卻至0℃，緩慢滴加亞硝酸鈉13.25 g(190 mmol)水(25 mL)溶液，滴畢;保溫反應1 h。加入銅粉4.00 g，于70℃反應2 h(有氣體放出)。冷卻至室溫，用二氯甲烷(2×200 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后用90%乙醇重結晶得黃色晶體3 30.04 g，收率83%，m.p.90℃～91℃(91℃～92℃［14］);1H NMR(DMSO-d6)δ:7.74(d，J=7.6 Hz，1H)，7.68(d，J=7.7 Hz，1H)，7.59(t，J=7.6 Hz，2H)，7.42(d，J=7.4 Hz，2H)，7.34(t，J=7.4 Hz，1H)，2.35(s，3H); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H10O{［M + H］+} 195.081 0，found 195.079 3。

2　結果與討論

2.1合成

(1)1的合成

1的合成相對比較容易，反應完后直接除去溶解性較好的二氯甲烷，加入溶解性較差的石油醚，過濾后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑洗去未反應完的苯甲酰氯，再用水洗去三乙胺鹽酸鹽，干燥即得1，收率較高。

(2)2的合成

(3)3的合成

2的環合過程實際上是分子內的Gomberg－Bachmann反應，即Pschorr反應，其機理是芳胺經重氮化后重氮鹽分解為自由基，然后與芳環偶聯環合，主要副產物是重氮鹽轉化為酚。為了提高3收率，本文對3的合成條件進行了優化。

增加溶劑中乙酸含量，直至用純乙酸作溶劑，考察乙酸用量對3收率的影響，實驗結果見表1。由表1可見，增加乙酸用量對3的收率提高不明顯，較佳的乙酸用量為50%。

考察不同銅催化劑對3收率的影響，實驗結果見表2。由表2可見，以氯化銅、氯化亞銅、硫酸銅和銅粉為催化劑，3收率基本不變。選擇銅粉為催化劑較佳。

考察反應溫度對3收率的影響，結果見表3。由表3可見，反應溫度分別為70℃和80℃時，3收率較高(83%和80%)，高于或低于該溫度區間收率均明顯下降。因此較佳的反應溫度為70℃。

表1　乙酸用量對3收率的影響*Table 1　Effect of acetic acid amount on the yield of 3

表2　催化劑對3收率的影響*Table 2　Effect of the catalyst on the yield of 3

表3　反應溫度對3收率的影響*Table 3　Effect of reaction temperature on the yield of 3

綜上所述，合成3的最佳反應條件為:以50%乙酸水溶液為溶劑，銅粉為催化劑，反應溫度為70℃。

參考文獻

［1］Bergmann E D，Berthier G，Fischer E.Fulvenes and thermochromicethylenes.ⅩⅧ.Synthesis，ultraviolet spectra，and dipole moments of certain Δ9，9'-bifluorene［J］.Bulletin de la SocieteChimique de France，1952，78－83.

［2］楊慧慧.有機小分子光電材料的合成及性能研究［D］.蘇州科技學院，2013.

［3］Stephen H，Sébastien G，Ludivine R.Targeting ACE and ECE with dual acting inhibitors［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters，2008，18:1058－1062.

［4］Yuri Y，Makiko S，Yurika M.Synthesis and structureactivity relationships of benzophenone-bearing diketopiperazine-type anti-microtubule agents［J］.Bioorganic ＆Medicinal Chemistry，2012，20:4279－4289.

［5］Chih-Hung L，Vernon H.Trisubstituted-N-［(1S)-1，2，3，4-tetrahydro-1-naphthalenyl］benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors［P］.US 20 020 173 665，2002.

［6］Qian W X，Jin E L，Bao W L.Clean and highly selective oxidation of alcohols in an ionic liquid by using an ion-supported hypervalent iodine(ⅲ)reagent［J］.Angew Chem Int Ed，2005，44:952－955.

［7］Stefanie R，Matthias L，Peter L.Synthesis of fuorenones based on a‘［3 +3］cyclization/Suzuki cross －coupling/Friedel－Crafts acylation’strategy［J］.Tetrahedron Lett，2006，47:6903－6905.

［8］Couture A，Dubiez R.Comparative study of the photoreactivity of tertiary aromatic enamides and thioenamides ［J］.Tetrahedron，1984，40(10):1835－1844.

［9］Haggam，Reda A.Cu(Ⅰ)-catalyzed intramolecularcyclizations of substituted 2-iodobenzophenones under thermal and microwave conditions［J］.Tetrahedron，2013，69(31):6488－6494.

［10］Li H，Ru Y，Shi W J.Synthesis of fluorenone derivatives through Pd-catalyzed dehydrogenative cyclization ［J］.Organic Letters，2012，14(18):4850－4853.

［11］Gandeepan P，Hung C H，Cheng C H.Pd-catalyzed double C－H bond activation of diaryl ketones for the synthesis of fluorenones［J］.Chemical Communications，2012，48(75):9379－9381.

［12］Heine H W，Zibuck R.Mechanisms for the reactions of nitrones with aroyl chlorides［J］.J Am Chem Soc，1982，104(13):3691－3694.

［13］Davies R E，Openshaw H T，Spring F S.Derivatives of arsacridine.Ⅱ［J］.Journal of the Chemical Society，1948，295－299.

［14］Dickinson J D，Eaborn C.Preparation of some substituted 9-carboxy-，9-hydroxy-，and 9-halofluorenes［J］.Journal of the Chemical Society，1959，2337－2340.

·研究簡報·

Synthesis of 2-Methyl-9H-fluoren-9-one

WANG Jia-hong1，LONG Zhong-zhu2，
ZHANG Cheng-liang2，LüXin-yuan1，WANG Qiao-chun1
(1.Laboratory for Advanced Materials and Institute of Fine Chemicals，East China University of Science and Technology，Shanghai 200237，China; 2.Qidongdongyue Pharm.Co.，Ltd.，Qidong 226200，China)

Abstract:N-(p-tolyl)benzamide(1)was obtained by acylation of p-toluidine with benzoyl chloride.(2-Amino-5-methylphenyl)(phenyl)methanone(2)was synthesized by Friedel－Crafts acylation and amide deprotection from 1.2-Methyl-9H-fluoren-9-one with the total yield of 64% was synthesized by Pschorr cyclization of 2.The structure was confirmed by1H NMR and HR-ESI-MS.

Keywords:2-methyl-9H-fluoren-9-one; Friedel－Crafts acylation; Pschorr cyclization; synthesis

作者簡介:汪家宏(1990－)，男，漢族，安徽六安人，碩士研究生，主要從事藥物中間體的研究。E-mail:jiahong22@126.com

基金項目:江蘇省企業院士工作站(BM2013038)

收稿日期:2014-06-09;

修訂日期:2015-01-15

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.05.0428 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O625.15

通信聯系人:王巧純，博士，教授，博士生導師，Tel.021-64252758，E-mail:qcwang@ ecust.edu.cn