(±)-2-甲基-5-羥基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氫-1-苯并吡喃黃烷酮的全合成

陳兵兵，楊金會，羅桂林，畢吉利，武 娥

(1.寧夏理工學院文理學院，寧夏石嘴山 753000;2.寧夏大學天然氣轉化國家重點實驗室培育基地，寧夏銀川 750021)

黃烷酮化合物是植物體內廣泛存在的一類天然產物，大部分具有生理和藥理活性［1-3］。(±)-2-甲基-5-羥基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氫-1-苯并吡喃黃烷酮(1)是 Win Nwet-Nwet等［4］從凹唇姜(Boesenbergia Pandurata)中分離到的一種苯并吡喃黃烷酮;凹唇姜大多生長在熱帶國家，如馬來西亞、緬甸、印度尼西亞等［5］，已被廣泛用于中藥配方治療哮喘、腹瀉、發燒［6］等疾病，研究表明其具有抑制人胰腺癌(PANC-1)細胞的生長的活性。

本課題組一直關注黃烷酮化合物的研究［7-10］，1的全合成尚未見報道。作為前期工作的繼續，本文以2，4，6-三羥基苯乙酮(2)和檸檬醛為起始原料，經環化、保護酚羥基、羥醛縮合、脫保護、催化環化等反應以5.9%的總產率完成了1的全合成(Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-400 MHz型核核共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Bruker Ultrafle Xtreme MALDI-TOF/TOF型質譜儀。

硅膠(200目～300目)和GF254硅膠，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2-甲基-6-乙?；?5，7-二羥基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氫-1-苯并吡喃的合成(3)［11］

在反應瓶中依次加入吡啶3 mL和2 1.070 g(6.0 mmol)，攪拌使其溶解;加入97%檸檬醛1.000 g(6.0 mmol)，回流(115 ℃)反應 4 h。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶15］純化得淡黃色油狀液體3 318.5 mg，產率 30%;1H NMR δ:13.77(s，1H，5-OH)，8.29(s，1H，7-OH)，6.61(d，J=10.0 Hz，1H，4-H)，5.95(s，1H，8-H)，5.38(d，J=10.0 Hz，1H，3-H)，5.07(dt，J=7.0 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，2.67(s，3H，COCH3)，2.06 ～2.14(m，2H，2″-H)，1.82 ～ 1.88(m，1H，3″-H)，1.73 ～ 1.69(m，1H，3″-H)，1.67，1.56，1.43(s，CH3，1″，6″，7″-H);13C NMR δ:203.76(C=O)，165.46(C9)，159.32(C7)，157.74(C5)，132.10(C5″)，123.76(C3)，123.20(C4″)，117.11(C4)，105.72(C6)，102.23(C10)，95.91(C8)，81.08(C2)，41.60(C2″)，33.04(C7″)，26.68(C1″)，25.67(CH3)，23.15(C6″)，17.64(C3″);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C18H22O4{［M+Na］+}325.141 0，found 325.140 9。

(2)2-甲基-6-乙酰基-5-羥基-7-甲氧甲氧基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氫-1-苯并吡喃的合成(4)［7］

在反應瓶中依次加入干燥丙酮20 mL和3 723 mg(2.4 mmol)，攪拌使其溶解;劇烈攪拌下加入無水碳酸鉀400 mg(2.87 mmol)，回流反應10 min;緩慢滴加氯甲基甲基醚(MOMCl)230 mg(2.87 mmol)，滴畢，反應 30 min。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶5)純化得紅棕色油狀液體 4 605.5 mg，產率 90%;1H NMR δ:13.62(s，1H，5-OH)，6.58(d，J=10.4 Hz，1H，4-H)，6.10(s，1H，8-H)，5.33(d，J=9.6 Hz，1H，3-H)，5.11(s，2H，OCH2)，5.01 ～ 5.04(dt，J=7.0 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，3.39(s，3H，OCH3)，2.59(s，3H，COCH3)，2.01 ～2.11(m，2H，2″-H)，1.80 ～1.61(m，2H，3″-H)，1.76，1.46，1.40(s，CH3，1″，6″，7″-H);13C NMR δ:202.88(C=O)，165.86(C9)，158.27(C7)，156.43(C5)，131.63(C5″)，123.63(C3)，123.21(C4″)，116.97(C4)，106.14(C6)，102.75(C10)，94.20(C8)，94.02(OCH2)，80.53(C2)，56.16(OCH3)，41.33(C2″)，33.01(C7″)，26.34(C1″)，25.41(CH3)，22.95(C6″)，17.34(C3″);HR-ESIMSm/z:Calcd for C20H26O5{［M+Na］+}369.167 2，found 369.165 9。

(3)2-甲基-5-羥基-7-甲氧甲氧基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氫-1-苯并吡喃查爾酮(5)的合成

在反應瓶中依次加入乙醇1.5 mL，4 92 mg(0.3 mmol)和苯甲醛 40 mg(0.36 mmol)，攪拌使其溶解;于0℃緩慢加入氫氧化鉀1.01 g(18 mmol)和60%乙醇6.7 mL，氮氣保護下反應1 h。自然升至室溫，反應24 h。于0℃用3 mol·L-1鹽酸調至pH＜3，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶3)純化得紅棕色油狀液體5 76 mg，產率 70%;1H NMR δ:14.01(s，1H，5-OH)，8.09(d，J=15.6 Hz，1H，α-H)，7.77(d，J=15.6 Hz，1H，β-H)，7.39 ～ 7.60(m，5H，ArH)，6.66(d，J=10.1 Hz，1H，4-H)，6.24(s，1H，8-H)，5.45(d，J=10.1 Hz，1H，3-H)，5.20(s，2H，OCH2)，5.08(dt，J=7.1 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，3.49(s，3H，OCH3)，2.02 ～2.67(m，2H，2″-H)，1.86 ～1.71(m，2H，3″-H)，1.66，1.47，1.45(s，CH3，1″，6″，7″-H);13C NMR δ:193.09(C=O)，167.80(C1')，166.96(C9)，158.77(C7)，156.26(C5)，142，50(Cβ)，135.63(C3')，132.47(C5')，131.04(C5″)，130.24(C2')，129.00(C6')，128.43(C3)，127.61(C4″)，123.70(C4')，117.36(C4)，106.91(C6)，103.39(C10)，95.18(C8)，94.39(OCH2)，80.77(C2)，71.90(Cα)，56.64(OCH3)，41.55(C2″)，27.83(C7″)，25.76(C1″)，23.12(C6″)，19.28(C3″);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C27H30O5{［M+Na］+}457.198 6，found 457.198 5。

(4)2-甲基-7-二羥基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氫-1-苯并吡喃查爾酮(6)的合成

在反應瓶中依次加入甲醇2 mL和5 70.1 mg(0.17 mmol)，攪拌使其溶解;加入陽離子交換樹脂(Dowex-50X2)53.2 mg，于50 ℃反應36 h(TLC跟蹤)。過濾，濾液加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶5)純化得淡黃色油狀液體 6 21.2 mg，產率 78%;1H NMR δ:14.12(s，1H，5-OH)，8.08(d，J=15.6 Hz，1H，α-H)，7.76(d，J=15.6 Hz，1H，β-H)，7.42 ～ 7.38(m，5H，ArH)，6.63(d，J=10.1 Hz，1H，4-H)，6.20(s，1H，7-OH)，6.06(s，1H，8-H)，5.45(d，J=9.9 Hz，1H，3-H)，5.08 ～5.10(dt，J=7.1 Hz，1.7 Hz，1H，4″-H)，2.10 ～2.14(m，2H，2″-H)，1.92 ～1.73(m，2H，3″-H)，1.63，1.52，1.51(s，CH3，1″，6″，7″-H);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C25H26O4{［M+Na］+}391.190 0，found 391.190 2。

(5)1的合成

在反應瓶中依次加入乙醇1.5 mL和6 21.2 mg(0.054 mmol)，攪拌使其溶解;加入無水醋酸鈉52.6 mg(0.64 mmol)和一滴水，回流(80 ℃)反應1.5 h。冷卻至室溫，加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶1)純化得無色油狀液體 1 4.1 mg，產率 40%;1H NMR δ:12.30(s，1H，5-OH)，7.46 ～ 7.40(m，5H，ArH)，6.66(d，J=10.0 Hz，1H，4-H)，6.00(s，1H，10-H)，5.44(d，J=10.0 Hz，1H，3-H)，5.42(dd，J=2.7 Hz，17.1 Hz，1H，8-H)，5.08(dt，J=7.0 Hz，1.6 Hz，1H，4″-H)，3.02 ～ 3.11(dd，J=12.8 Hz，17.1 Hz，1H，7-Hax)，2.79 ～2.85(dd，J=3.2 Hz，17.5 Hz，1H，7-Heq)，2.08(m，2H，3″-H)，1.71(m，1H，2″-H)，1.65(s，3H，6″-H)，1.57(s，3H，7″-H)，1.41(s，3H，1″-H);13C NMR δ:195.70(C6)，162.50(C9a)，162.40(C10a)，158.90(C5)，138.50(C1')，132.10(C4″)，128.99(C3'，5')，126.30(C2'，6')，126.20(C4')，125.20(C3)，123.85(C3″)，115.90(C4)，102.90(C4a)，102.80(C5a)，96.20(C10)，80.99(C2)，79.10(C8)，43.50(C7)，41.86(C1″)，27.30(C2)，25.70(C5″)，22.75(C2″)，17.80(C6″);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C25H26O4{［M+Na］+}391.190 0，found 391.190 4。

2 結果與討論

2.1 合成

以廉價的2與檸檬醛為起始原料，在無水吡啶溶液中發生分子間環化反應以30%的產率制得中間體3;3在K2CO3作用下與MOMCl反應以90%的產率制得4;在氮氣保護下，4與苯甲醛在氫氧化鉀的乙醇溶液中反應以70%的產率制得查耳酮5;5在強酸性陽離子樹脂(Dowex-50X2)的甲醇溶液中脫除保護基以78%的產率制得6;6在醋酸鈉的乙醇溶液中發生環化反應以80%的產率獲得1和副產物7(比例為1/1)。

2與檸檬醛在無水吡啶的催化下生成3時有大量副產物8和9生成［11］(Chart 1)，通過對反應時間的考察發現，反應時間延長有利于8和9的生成，在8 h時趨于平衡且最佳產率約為50%，而在4 h時產率最佳為30%，之后隨時間延長產率降低。

Chart 1

本課題組［8］曾報道過C-6和C-8位異戊烯基黃烷酮的合成，5若在醋酸鈉的乙醇溶液中反應將得到C-8黃烷酮，而本文目標分子1為C-6黃烷酮，因此1的合成應先脫保護基再環化;用經典的鹽酸的甲醇溶液脫除5的保護基時產率低、拖尾嚴重，而用強酸性陽離子樹脂(Dowex-50X2)脫除時反應條件溫和，對原料無影響且產率高。

綜上所述，本文以廉價易得的原料完成了天然產物(±)-2-甲基-5-羥基-2-(4'-甲基-3'-戊烯基)-二氫-1-苯并吡喃黃烷酮的全合成，表征數據與文獻一致［4］。

［1］Meragelman T L，Tucker K D，McClord T G，et al.Antifungal flavonoids from Hildegardia barteri［J］.J Nat Prod，2005，68:1790 -1792.

［2］Rahman M M，Gray A I.Antibacterial and antifungal activities of the constituents of Flemingia paniculata［J］.Pharm Biol，2008，46:356 -359.

［3］Hirpara K V，Aggarwal P，Mukherjee A J，et al.Quercetin and its derivatives:Synthesis，pharmacological uses with special emphasis on antitumor properties and prodrug with enhanced bioavailability［J］.Curr Med Chem，2009，9(2):138 -161.

［4］Win N N，Awale S，Esumi H，et al.Bioactive secondary metabolites from boesenbergia pandurata of myanmar and their preferential cytotoxicity against human pancreatic cancer PANC-1 Cell Line in nutrient-deprived medium［J］.J Nat Prod，2007，70:1582 -1587.

［5］Kress W J，DeFilipps R A，Farr E，et al.A Checklist of the Trees，Shrubs，Herbs，and Climbers of Myanmar［M］.Washington，D.C.:Department of Botany，Smithsonian Institution，2003，120.

［6］Tuchinda P，Reutrakul V，Claeson P，et al.Anti-inflammatory cyclohexenyl chalcone derivatives in Boesenbergia pandurata［J］.Phytochemistry，2002，59(2):169-173.

［7］Yang J H，Luo J S，Guo D D，et al.Total synthesis of(± )-5，3'-dihydroxy-4'-methoxy-6″-dimethyl-chromeno-(7，8，2″，3″)-flavanone［J］.Chin J Org Chem，2012，32:1749 -1752.

［8］Yang J H，Zhang Y H，Li H J，et al.First total synthesis of(±)-puyanin and(±)-4'-O-methylbonannione［J］.Chin Chem Lett，2010，21:1267 -1269.

［9］Yang J H，Chen B B，Xie Y M，et al.First total synthesis of(±)-malaysianone A and(±)-tanariflavanones B［J］.Chin Chem Lett，2013，24(11):1027-1029.

［10］郭冬冬，楊金會，落俊山，等.Coryfolia D的全合成［J］.合成化學，2012，20(6):701 -704.

［11］Narender T，Khaliq T，Shweta，et al.Synthesis of chromenochalcones and evaluation of their in vitro antileishmanial activity［J］.Bioorg Med Chem，2005，13:6543-6550.