腎上腺皮質癌研究進展

王文博，閆文華綜述，母義明審校

（解放軍總醫院內分泌科，北京100853）

腎上腺皮質癌研究進展

王文博，閆文華綜述，母義明審校

（解放軍總醫院內分泌科，北京100853）

腎上腺皮質癌； 胰島素樣生長因子Ⅱ； 米托坦； 綜述

腎上腺皮質癌是發生于腎上腺皮質的惡性腫瘤[1-2]，發病率遠低于腎上腺良性腫瘤，每年發病率為（0.7～2.0）/ 100萬人[3]，但在巴西南部兒童中發病率可達（3.4～4.2）/ 100萬人，且最近15年來呈越來越低齡化趨勢，如此異常升高的發病率可能與當地人種抑癌基因——TP53基因的高突變率有關[4]。腎上腺皮質癌的發生在年齡分布上有2個高發年齡段，即小于5歲的幼兒和40～60歲的成年人，女性發病率高于男性，約為1.5∶1[5]。多為單側腎臟受累，左側多于右側，約占55%[6]。腎上腺皮質癌惡性程度高，侵襲性強，患者生存時間為從確診之日起4～30個月，5年生存率為37%～47%。容易向肝臟、肺、后腹膜及淋巴轉移。目前，由于腎上腺皮質癌臨床罕見且缺乏特異性診斷標準，其早期確診率仍較低。現將腎上腺皮質癌臨床特點、發病機制、基因變異、病理檢查、預后、診治等綜述如下。

1 臨床特點

腎上腺皮質癌根據是否分泌過量腎上腺皮質激素分為功能性與無功能性腎上腺皮質癌。50%～60%患者為功能性腎上腺皮質癌[7]。以皮質醇增多癥（Cushing綜合征）的癥狀和體征最為常見，但由于疾病進展迅速，一些患者可能并沒有明顯的體質量增加和向心性肥胖等，而以肌肉萎縮、嚴重高血壓、糖尿病為主要臨床表現。過量分泌的糖皮質激素可與11-β-羥基類固醇脫氫酶2結合使其達到飽和，進而與鹽皮質激素受體結合而導致低血鉀[8]。一些女性患者除具有皮質醇增多的臨床表現外，過量分泌的雄激素導致女性男性化也較為常見，如痤瘡、多毛、月經稀少、男性樣脫發等。約7%男性腎上腺皮質癌患者存在雌激素分泌過量而導致男性女性化，如男性乳腺發育、性欲低下、睪丸萎縮等。其機制可能與腫瘤細胞合成和過表達19羥化酶有關[9]。值得注意的是，目前報道的伴男性女性化的腎上腺皮質癌患者均有男性乳房發育病史，時間為數月至5年，且很多時候無痛性男性乳腺發育可能是患者唯一的臨床體征，而無其他任何不適[9]。

分泌過量醛固酮的腎上腺皮質癌相對少見，以高血壓和低血鉀為主要表現。在一些腎上腺皮質癌患者的主訴中常有反復發作的低血糖，這主要與腫瘤細胞大量分泌胰島素樣生長因子-2（insulin like growth factor-2，IGF-2）使葡萄糖利用增加有關[10]。

無功能性腎上腺皮質癌患者臨床表現多不典型，多以腫瘤引起的局部癥狀及全身癥狀為主，表現為腰脹、腰痛、腹脹、發熱、消瘦、乏力、疲勞及腹部腫物等。少數患者因腫瘤自發破裂而引起腹膜后出血為首發癥狀。

2 發病機制與基因改變

腎上腺皮質癌發病原因目前尚不十分清楚。大量研究表明，多種遺傳性腫瘤綜合征有關的致病基因與腎上腺皮質癌的發生密切相關。2/3腎上腺皮質癌患者為散發病例，在這些患者中利用比較基因組學方法證明，1p、17p、22p、22q、2q和11q染色體存在完全或部分基因缺失，利用微衛星方法發現，絕大多數患者11q13、17p13和2p16染色體存在雜合性缺失或等位基因失衡[11-13]。致癌基因的過表達和抑癌基因的突變被認為是腎上腺皮質癌發生的主要原因。與腎上腺皮質癌的發生密切相關的致癌基因主要包括IGF-2、β-連環蛋白、類固醇生長因子-1（steroid growth factor-1，SF-1）、生長因子等[6]。IGF信號通路與腎上腺發育及功能的維持密切相關。IGF-2基因為父本表達的等位基因，位于染色體11p15，當丟失來自母本的等位基因，即發生父本單親二體型，而導致IGF-2成倍表達，大量自分泌或旁分泌的IGF-2與胰島素樣生長因子-1受體（insulin like growth factor-1 receptor，IGF-1R）相互作用，促進病理細胞大量增殖，最終導致腎上腺皮質癌的發生[13-15]。

另外，Wnt信號通路與多種腫瘤的發生相關，在缺少Wnt信號的情況下糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3beta，GSK3β）可通過軸抑制蛋白（axis inhibition protein，AXIN）與腺瘤病蛋白形成的復合物結合，使β-連環蛋白氨基末端磷酸化，促進其被降解。Wnt可使GSK3β失活，從而增強β-連環蛋白的穩定性。β-連環蛋白進入核內，與T細胞因子/淋巴增強因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）結合，促進下游基因的表達。而β-連環蛋白的突變亦可消除或減少GSK3β對其的磷酸化[16-17]；同時，有研究發現，在轉基因小鼠中 β-連環蛋白的持續產生可促進腎上腺皮質的增生及腎上腺皮質癌的發生[18]。

SF-1在胚胎期開始便參與了腎上腺的發育[19]，SF-1缺陷會導致先天性腎上腺增生，眾多研究發現，在兒童腎上腺皮質癌患者中存在SF-1過表達[20]。在體外實驗中發現，SF-1還可促進腎上腺皮質細胞增殖[21-22]。并且SF-1被認為是區別腎上腺皮質細胞與非皮質細胞的標志物[5]。除IFG外，成纖維生長因子2、轉錄生長因子、血管內皮生長因子在腎上腺皮質癌中的表達也有升高的趨勢[23]。Else等[6]發現，表皮生長因子受體在腎上腺皮質癌中表達，而在腎上腺皮質腺瘤中幾乎不表達；同時，抑癌基因——TP53、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）受體基因突變也被認為是腎上腺皮質癌發生的另一類原因。

3 病理檢查與預后

腎上腺皮質癌和皮質腺瘤在細胞形態上缺乏特征性改變，目前，國際上公認的以Weiss評分作為區別腎上腺皮質良、惡性腫瘤的標準：（1）核異型大小；（2）核分裂指數大于或等于5/50高倍視野；（3）不典型核分裂；（4）透明細胞占全部細胞小于或等于25%；（5）腫瘤細胞呈彌漫性分布；（6）腫瘤壞死；（7）靜脈侵犯；（8）竇狀樣結構浸潤；（9）包膜浸潤[24]。以上9個組織學檢查標準各賦值1分，＞3分則被分類為惡性。其中核分裂指數、不典型核分裂、靜脈或包膜侵犯及腫瘤壞死是典型的病理組織學檢查的惡性指標。而疾病預后又與核分裂指數和浸潤的關系最為密切。

在眾多與腎上腺皮質癌預后相關的分子標志物中，Ki67指數不但可用于區分皮質癌與皮質腺瘤，還可用于判斷預后，Ki67指數越高，提示預后越差[25]；Snail與皮質癌的轉移與預后密切相關，有研究發現，在臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期的皮質癌患者中95%以上表達陽性[26]；雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的皮質癌患者5年生存率較ER陰性者高，且不容易發生轉移[27]；BUB1B和PINK1均高表達則提示預后良好；基質金屬蛋白酶-2陽性與腎上腺皮質癌復發相關；葡萄糖轉運蛋白1陽性預示皮質癌患者無病生存期較短；切除修復交叉互補基因陽性的皮質癌患者提示其生存期較短[28]；98%皮質癌患者SF-1陽性，且生存率明顯低于SF-1陰性者[29-30]。此外，影響腎上腺皮質癌預后的主要因素還包括腫瘤臨床分期、患者年齡、出現癥狀后就診時間、腫瘤質量等，而腫瘤直徑可能與預后無關[6]。

4 診 斷

腎上腺皮質癌的術前診斷主要依靠實驗室及影像學檢查。歐洲腎上腺腫瘤研究網絡建議，對疑似腎上腺皮質癌患者應完善術前相關實驗室檢查（表1）。值得注意的是，對疑似腎上腺皮質癌患者，即便無Cushing綜合征的臨床表現，也應于術前進行午夜1 mg地塞米松抑制試驗以排除皮質醇增多，以避免術后腎上腺皮質危象的發生[6]。

表1 疑似腎上腺皮質癌患者需完善的實驗室檢查項目

對腎上腺皮質癌患者首選薄層CT掃描，核磁共振掃描對靜脈癌栓的顯示明顯優于CT，另外，一些新的影像學檢查技術，如18F-脫氧葡萄糖PET在區分腎上腺良、惡性病變方面具有良好的效果；11C-美托咪酯正電子發射斷層掃描可清楚分辨復發性還是轉移性腎上腺皮質癌。

5 治 療

腎上腺皮質癌的治療仍首選手術治療，同時，輔以藥物治療及放療。米托坦（氯苯二氯乙烷）是一種殺蟲劑（滴滴涕）類似物，具有腎上腺皮質毒性作用，是目前治療腎上腺皮質癌最有效的藥物，主要作用于腎上腺皮質束狀帶和網狀帶細胞線粒體，誘導其變性、壞死。歐洲腎上腺腫瘤研究網絡推薦的腎上腺皮質癌的臨床路徑：對于能夠行根治術的腎上腺皮質癌患者首選手術切除，術后根據病理檢查結果輔以米托坦及依托泊苷、多柔比星、順鉑（EDP）或鏈脲霉素（鏈佐星）等化療及放療，每3個月復查影像學及腫瘤標志物；不能進行手術根治的腎上腺皮質癌患者仍推薦首選減瘤手術，術后輔以米托坦化療及放療，每3個月進行復查[31-32]。米托坦治療期間需監測血藥濃度，米托坦的最佳血藥濃度為14～20 mg/L。Chortis等[33]和Daffara等[34]發現，米托坦可增強CYP3A4活性，可迅速滅活糖皮質激素，故有別于一般情況下的糖皮質激素替代治療，在米托坦治療期間應輔以大劑量或個體化氫化可的松替代治療。Chortis等[33]還發現，米托坦可抑制5α-還原酶及雄激素活性，故可根據患者臨床表現及實驗室檢查結果進行活性雄激素替代治療；米托坦還可提高血液中結合蛋白水平，應根據游離甲狀腺素水平及患者臨床癥狀考慮給予甲狀腺激素替代治療。除米托坦外，一些新的治療策略，如IGF-1R抑制劑被認為是未來治療腎上腺皮質癌的新方法[35]。

綜上所述，腎上腺皮質癌極為罕見，且臨床表現多種多樣，惡性程度高，容易發生轉移，但早期確診率較低，臨床醫生需提高對其的認知。腎上腺皮質癌的發病機制尚不明確，目前研究表明，IGF-2過表達及β-連環蛋白的持續激活是腎上腺皮質癌發生的關鍵分子機制。越來越多的研究發現，基因突變及異常蛋白的表達與該病的發生、發展及預后密切相關。術前內分泌實驗室及影像學檢查對診斷至關重要，病理診斷中的分子標志物對該病預后、復發及轉移具有重要的提示作用。由于腎上腺皮質癌患者術后復發率非常高，因此，術后仍需給予輔助治療。米托坦是目前最有效的治療腎上腺皮質癌的藥物，但在用藥過程中需監測血藥濃度及藥物不良反應。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.014

：A

：1009-5519（2015）11-1637-04

2015-03-23）

國家科技支撐計劃項目（2012DAi09B13）。

王文博（1984-），女，山東臨沂人，博士研究生，主治醫師，主要從事內分泌與代謝病的研究；E-mail：392093209@qq.com。

母義明（E-mail：muyiming@301hospital.com.cn）。