HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

王麗娟

(山東中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校護(hù)理系 山東煙臺(tái) 264100)

HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

王麗娟

(山東中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校護(hù)理系 山東煙臺(tái) 264100)

HLAⅠ類(lèi)分子對(duì)抗原的呈遞在抗腫瘤CD8+T細(xì)胞免疫中起到重要作用。抗原呈遞的完成離不開(kāi)LMP和TAP。在多種惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP的異常表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)與腫瘤臨床特征及預(yù)后相關(guān)。已有的研究證實(shí)HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP的異常表達(dá)是腫瘤免疫逃逸密機(jī)制之一，本文就HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展作綜述。

惡性腫瘤;人類(lèi)白細(xì)胞抗原Ⅰ;抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白;低分子量多肽

在腫瘤免疫中細(xì)胞免疫起到了主要作用，CD8+T細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的主要效應(yīng)細(xì)胞。腫瘤抗原不能直接與CD8+T細(xì)胞結(jié)合，而需要經(jīng)過(guò)MHC-Ⅰ類(lèi)途徑的抗原處理和提呈。在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)抗原提呈處理組件的蛋白產(chǎn)物的缺失或表達(dá)下調(diào)，并且與疾病分期及預(yù)后相關(guān)。HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP是APM的重要組成部分，在惡性腫瘤中常觀察到它們的表達(dá)異常。本文就MHC-Ⅰ類(lèi)分子、LMP和TAP與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展做綜述。

1.HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP的結(jié)構(gòu)

HLAⅠ類(lèi)分子是由α鏈和β2微球蛋白組成的糖蛋白。重鏈(α 鏈)由HLA-A、B或C等位基因編碼，可以分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。α鏈的胞外區(qū)肽段經(jīng)折疊形成α1、α2和α3三個(gè)功能區(qū)，與CD8結(jié)合的部位位于α3區(qū)。輕鏈(β2m)由位于第15號(hào)染色體上的β2微球蛋白基因編碼，以非公價(jià)形式附著于α3區(qū)功能區(qū)。

低分子量多肽(low molecular weight polypeptaide，LMP)，為圓柱形結(jié)構(gòu)，由2個(gè)內(nèi)環(huán)和2個(gè)外環(huán)組成，每個(gè)環(huán)含有7個(gè)亞單位。2個(gè)內(nèi)環(huán)各有3個(gè)亞單位(MB1、δ和Z)具有蛋白水解活性。LMP2(Bli)和LMP7(B5i)是兩個(gè)重要的蛋白水解亞單位，經(jīng)IFN-γ誘導(dǎo)后，LMP2 (Bli)、LMP7(B5i)和B2i可以分別取代MB1、δ和Z幾個(gè)亞單位。

抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter associated with antigen processing，TAP)，是一種異二聚體(TAP1/2)，TAP1和TAP2各跨越內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜6次共同形成一個(gè)"孔"樣結(jié)構(gòu)，依賴(lài)ATP對(duì)肽段進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP在MHC-Ⅰ類(lèi)抗原加工和呈遞中的作用

HLAⅠ類(lèi)分子主要提呈內(nèi)源性蛋白抗原(如腫瘤抗原等)，內(nèi)源性抗原在胞漿內(nèi)與泛素結(jié)合，以打開(kāi)空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)入低分子量多肽(LMP)降解為肽段，肽段被抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(TAP)轉(zhuǎn)運(yùn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，肽段先與孔樣結(jié)構(gòu)的胞漿區(qū)結(jié)合，經(jīng)ATP水解后導(dǎo)致TAP異二聚體的構(gòu)型改變，從而暴露膜內(nèi)區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)，使肽段進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。在多種伴侶分子的幫助下，HLAⅠ類(lèi)分子進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，形成抗原肽/MHC-Ⅰ類(lèi)分子二聚體，最后呈遞給相應(yīng)的T細(xì)胞。在這一過(guò)程中HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP的表達(dá)異常都會(huì)對(duì)抗原加工和呈遞造成影響，從而避免了機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別造成免疫逃逸。

3.HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP與惡性腫瘤的關(guān)系

3.1 頭頸部腫瘤：對(duì)頭頸部腫瘤的研究最早關(guān)注的是HLAⅠ類(lèi)抗原頻率，Robert L.Ferris等［1］發(fā)現(xiàn)原發(fā)和轉(zhuǎn)移性病灶中HLAⅠ類(lèi)抗原丟失頻率分別是15%和40%。隨后在對(duì)頭頸部腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)一步研究［2-3］中不僅發(fā)現(xiàn)HLAⅠ類(lèi)抗原的丟失，還發(fā)現(xiàn)LMP和TAP的丟失或表達(dá)下調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP同預(yù)后相關(guān)。近年來(lái)在對(duì)喉癌、鼻咽癌的研究中再次確認(rèn)了以上結(jié)論。

3.2 食管癌：對(duì)術(shù)后食管癌的研究中［4］不僅發(fā)現(xiàn)了HLAⅠ、TAP1、LMP2表達(dá)缺失和表達(dá)下調(diào)，還發(fā)現(xiàn)了其表達(dá)與腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。通過(guò)對(duì)HLAⅠ類(lèi)分子的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)重鏈(HC)和輕鏈(β2m)對(duì)預(yù)后的作用有差別［5］。HLA-HC表達(dá)下調(diào)及TAP1表達(dá)上調(diào)是獨(dú)立的不良預(yù)后因素。以往的研究集中在HLAⅠ類(lèi)分子的表達(dá)，對(duì)其表達(dá)下調(diào)的機(jī)制研究較少。最近的一項(xiàng)研究［6］初步闡明了HLAⅠ表達(dá)下調(diào)的機(jī)制，對(duì)87例食管癌的研究顯示HLAⅠ、TAP和LMP均表達(dá)下調(diào)，同時(shí)腫瘤組織中HLAⅠ的甲基化率為70.1%，而正常組織只有3.6%，較高的甲基化率和HLAⅠ的表達(dá)與腫瘤分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著的關(guān)聯(lián)。該研究認(rèn)為在原發(fā)腫瘤，HLAⅠ啟動(dòng)子的甲基化與HLAⅠ抗原的丟失有關(guān)聯(lián)。

3.3 乳腺癌：Marco Vitale等研究［7］發(fā)現(xiàn)HLAⅠ類(lèi)分子和TAP的表達(dá)下調(diào)與乳腺癌的分級(jí)密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)43例原發(fā)性乳腺癌檢測(cè)，G1級(jí)中未發(fā)現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，而分別在29%和68%的G2級(jí)和G3級(jí)中發(fā)現(xiàn)了表達(dá)下調(diào)。對(duì)食管癌的研究顯示，HLAⅠ啟動(dòng)子的甲基化與HLAⅠ抗原表達(dá)下調(diào)相關(guān)，在對(duì)乳腺癌的研究［8］中顯示HLAⅠ類(lèi)分子基因表達(dá)下調(diào)是一種出現(xiàn)在翻譯后水平的現(xiàn)象，其主要影響了β2微球蛋白基因的表達(dá)。

3.4 婦科腫瘤：Marco Vitale等［9］發(fā)現(xiàn)了卵巢癌中HLAⅠ類(lèi)分子的表達(dá)下調(diào)與腫瘤分期密切相關(guān)，而與腫瘤分級(jí)無(wú)關(guān)，TAP表達(dá)與腫瘤分期和分級(jí)均無(wú)關(guān)。通過(guò)對(duì)對(duì)宮頸癌的進(jìn)一步研究［10］顯示，HLAⅠ類(lèi)分子的丟失與5年生存率的降低相關(guān)。LMP7和TAP1的丟失都與生存率(除了LMP7)的下降密切相關(guān)。以往的研究都認(rèn)為HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP表達(dá)與預(yù)后相關(guān)，最新的一個(gè)對(duì)卵巢癌的研究［11］卻認(rèn)為與預(yù)后相關(guān)的是HLA基因分型。通過(guò)對(duì)卵巢上皮癌的研究發(fā)現(xiàn)HLA-A02*型是有一個(gè)有價(jià)值的預(yù)后標(biāo)志物。

3.5 其他腫瘤：在對(duì)直腸癌、膀胱癌、星形細(xì)胞瘤、尤文肉瘤、急性髓性白血病的研究中，我們同樣發(fā)現(xiàn)了HLAⅠ類(lèi)分子和(或)LMP及TAP表達(dá)下調(diào)或缺失。而且與腫瘤的臨床進(jìn)程和預(yù)后復(fù)發(fā)關(guān)系密切。

在頭頸部腫瘤、食管癌、乳腺癌、婦科腫瘤等其他腫瘤中，都會(huì)發(fā)現(xiàn)MHC-Ⅰ類(lèi)分子和(或)LMP及TAP表達(dá)下調(diào)或缺失，且與腫瘤的臨床特征及預(yù)后相關(guān)，因此研究HLAⅠ類(lèi)分子、LMP和TAP這三種抗原呈遞當(dāng)中重要組件及其作用機(jī)制對(duì)于腫瘤的免疫治療和臨床預(yù)后都有重要的意義。

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1009-6019(2015)02-0060-01