增強CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯中的價值：基于診斷性試驗的系統(tǒng)評價

李春潔 孫海濱 門乙 楊文賓 李一 李龍江

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科（四川大學），成都 610041

由于人體口腔所存在的解剖位置較為特殊，因此發(fā)生于口腔的惡性腫瘤容易侵犯下頜骨[1]。因為下頜骨侵犯與否對于口腔癌的治療策略及預后有著很大的影響[2]，所以治療開始前檢查患者的下頜骨是否受到口腔癌的侵犯已成為臨床診治常規(guī)[3]。目前，常用的口腔癌術前檢查方法包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、曲面斷層片、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomograph/CT，PΕT/CT）等，然而，目前尚無一種檢查方法在診斷口腔癌下頜骨侵犯時能夠達到100%的診斷準確率；因此診斷方法的選擇是口腔頜面外科醫(yī)師非常關注的問題。

目前，CT是臨床上應用最為廣泛的術前診斷技術，特別是增強CT在顯示口腔癌的范圍、頸部淋巴結轉移情況時具有十分明顯的優(yōu)勢。然而，增強CT是否能夠準確診斷口腔癌下頜骨侵犯并顯示侵犯深度目前尚無定論[4]。本研究擬通過系統(tǒng)評價的方法，評價增強CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯時的診斷效能。

1 材料和方法

明確研究目的后，制定詳盡的計劃書，并在整個系統(tǒng)評價過程中嚴格遵照計劃書執(zhí)行。在文獻納入、方法學質量評價及數(shù)據(jù)提取部分均由兩名研究者獨立完成并進行交叉核對，存在爭議處通過討論解決。

1.1 納入標準和排除標準

本研究的納入標準如下。試驗設計：隊列研究；患者：術前活檢明確為口腔惡性腫瘤并且腫瘤邊界距離下頜骨小于2 cm者；檢測方法：增強CT；金標準：病理學檢查；結局指標：真陽性、假陽性、假陰性、真陰性。排除標準：不符合該納入標準的研究均被排除。

1.2 文獻檢索及納入

共對5個電子數(shù)據(jù)庫進行檢索，包括PubMed、荷蘭醫(yī)學文摘ΕMBASΕ、歐洲灰色文獻數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫及重慶維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2014年1月3日。檢索策略為主題詞與自由詞相結合的形式[5]，使用的主題詞包括：mouth neoplasm，neoplasm invasiveness，jaw，computed tomography，sensitivity and specif icity。為避免漏查文獻，手工檢索四川大學圖書館和四川大學華西口腔醫(yī)學院圖書館館藏的19種中文口腔醫(yī)學雜志，同時對納入文獻的參考文獻進行追索。文獻檢索無語言及時間限制。

兩位研究者通過閱讀檢索到的文獻題目及摘要獨立初篩出可能符合納入標準的文獻，再根據(jù)全文內容進一步確定是否納入。

1.3 納入文獻的方法學質量評價

參照QUADAS-2的質量評價標準[6]評價納入文獻的偏倚風險。QUADAS-2將方法學質量定義為偏倚風險和適用性的綜合體，對納入研究的方法學質量評價包括患者的選擇、測試的診斷方法、金標準、測試步驟及時間間隔共四部分，每個部分包括數(shù)個信號問題，具體內容見表1。采用“是”、“否”、“不清楚”對信號問題進行回答，根據(jù)信號問題的答案確定納入研究的方法學質量。若某一部分中所有信號問題的回答均為“是”，則該部分的偏倚風險評價的結果為“低偏倚風險”；若某一部分中有一個信號問題回答為“否”，則該部分的偏倚風險記為“高偏倚風險”；否則偏倚風險將被記為“偏倚風險情況不清”。對于適用性的評價不參考信號問題的回答，研究者通過原始作者提供的資料評價該部分與本系統(tǒng)評價之間的適合性，其結果分別記為“適用性高”、“適用性低”及“適用性不詳”。

表1 QUADAS-2評價內容Tab 1 Contents of QUADAS-2

1.4 數(shù)據(jù)提取

采用自制的數(shù)據(jù)提取表格提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取表格包含了以下內容：納入標準再證實、納入文獻基本信息、納入患者特征、試驗實施環(huán)境、影像診斷法方法情況、金標準情況、試驗設計、試驗結果。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Meta Disc 1.4軟件進行統(tǒng)計分析[7]。Meta分析時，首先評價各合并研究之間的統(tǒng)計學異質性，再進行合并分析；若納入研究數(shù)量超過10篇時，則考慮進行Meta回歸以檢測各研究之間細微差別對結果的影響。

1.5.1 異質性分析 采用I2檢驗以檢測各研究之間的統(tǒng)計學異質性。檢驗水準設為α=0.10。若I2＞50%或P＜0.10，則使用隨機效應模型進行Meta分析；若I2≤50%或P≥0.10，則使用固定效應模型進行Meta分析。

1.5.2 Meta分析 Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。效應統(tǒng)計量為合并敏感度（sensitivity，SΕN）、合并特異度（specif icity，SPΕ）、合并陽性預測值（positive likelihood ratio，+LR）、合并陰性預測值（negative likelihood ratio，-LR）及合并診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR），并計算其95%可信區(qū)間（conf idence interval，CI）。同時，繪制各研究Meta分析結果的合并受試者工作特征曲線（summery receiver operating characteristic curve，SROC），并計算曲線下面積（area under curve，AUC）和Q*值（即SROC曲線上當SΕN等于SPΕ時的數(shù)值）。

1.5.3 Meta回歸 若納入研究數(shù)量超過10篇，則可進行Meta回歸。收集各納入研究中細微的臨床異質性及方法學異質性的要素，使之進入Meta回歸分析，檢驗水準設置為α=0.10。若某一因素P＜0.10，則利用該因素使用亞組分析的方法對該影像學方法診斷效能進行分析。

2 結果

2.1 檢索結果

最初檢索出文獻1 257篇；初篩后排除不符合納入標準的文獻1 207篇；獲取全文后，再排除文獻36篇，其中17篇文獻未使用CT，15篇文獻未明確CT是否增強或使用了平掃CT，2篇文獻未明確報告數(shù)據(jù)，1篇文獻為病例—對照設計，1篇文獻未單純納入口腔癌患者；最終納入文獻14篇[4,8-20]。

2.2 納入研究的特征

14篇文獻中，7篇為前瞻性研究，其余7篇為回顧性研究。所有納入患者均患有口腔癌。所有研究共納入患者648名，其中642名接受了增強CT檢查，經病理證實，314名患者存在口腔癌下頜骨侵犯。納入研究的特征見表2。

表2 納入研究的特征Tab 2 Characteristics of included studies

2.3 納入研究的方法學質量

14篇文獻中，1篇存在低偏倚風險[10]，其余研究偏倚風險情況不清。所有研究適用性均較好，其方法學質量見表3。

2.4 統(tǒng)計分析結果

14篇研究均報告了增強CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯的診斷效能。對研究對象（0為蒙古人種，1為高加索人種）、研究類型（0為回顧性隊列研究，1為前瞻性隊列研究）、研究的偏倚風險（0為偏倚風險不清，1為低偏倚風險）、骨侵犯比例（0為＜50%，1為≥50%）及CT層厚（0為＜3 mm，1為≥3 mm）進行Meta回歸，結果顯示，除CT層厚（P=0.073 5）對結果可能存在影響外，其余各變量對結果無明顯影響（P＞0.10）。Meta分析結果見表4：增強CT的合并SΕN為0.718 ，95%CI為0.665～0.767，合并SPΕ為0.909（0.872～0.938），合并+LR為5.864（3.496～9.837），合并-LR為0.372（0.259～0.534），AUC為0.906 1，Q*值為0.837 8。以CT層厚作為分組變量進行亞組分析，結果顯示，層厚＜3 mm有較好的SΕN，但所有測試的指標之間均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。14篇研究中，有3篇研究報告了增強CT在診斷口腔癌下頜骨骨髓侵犯的診斷效能。Meta分析結果顯示，在診斷口腔癌下頜骨骨髓侵犯時，增強CT的SΕN為0.787（0.643～0.893），SPΕ為0.904（0.790～0.968），AUC為0.949 6，Q*值為0.890 0（表4）。

表3 納入研究的方法學質量Tab 3 Methodological quality of included studies

表4 Meta分析結果Tab 4 Results of Meta-analysis

3 討論

口腔癌作為頭頸部惡性腫瘤的一種，屬于在人群中較為高發(fā)的癌癥[21]。口腔癌的下頜骨侵犯十分常見，而下頜骨侵犯會導致最終診斷、治療計劃及預后發(fā)生改變。在診斷方面，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）腫瘤TNM分期，口腔癌對下頜骨骨髓的侵犯直接導致患者的T分期被劃為T4。在治療方面，只要患者存在下頜骨侵犯，下頜骨的切除就不可避免；雖然可以采取下頜骨箱狀切除或者L形切除等方式以保存下頜骨的連續(xù)性，但當口腔癌侵犯到下頜骨骨髓時，必須對下頜骨進行節(jié)段甚至半側切除。無論采取何種下頜骨的切除方式，均會導致患者術后生存質量的下降[22]，因而對下頜骨切除方式的選擇十分重要[23]。除此以外，若口腔癌穿破下頜骨骨皮質，患者的預后將受到較大影響[24]，對這類患者采取的治療措施需更加積極。由此可見，對下頜骨侵犯的診斷十分必要，若誤診，會導致患者下頜骨的不必要切除，影響生存質量；若漏診，容易引起腫瘤復發(fā)，造成極為嚴重的后果。

目前，診斷口腔癌下頜骨侵犯的方式多種多樣，在診斷過程中，必須同時考慮到對腫瘤原發(fā)疾病及轉移情況的診斷。增強CT是常規(guī)的術前診斷方法，對腫瘤原發(fā)灶的顯示及轉移情況的診斷十分有效，但在口腔癌下頜骨侵犯中的診斷效能尚無系統(tǒng)評價來證實。本系統(tǒng)評價通過納入14篇相關文獻，評價了增強CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯的診斷效能。本研究共涉及患者642名，其中48.5%的患者存在口腔癌下頜骨侵犯。在研究的質量方面，50%的研究為前瞻性研究，且1篇研究為低偏倚風險，其余研究偏倚風險情況不清。Meta分析結果顯示，增強CT的合并SΕN為0.718（0.665～0.767），合并SPΕ為0.909（0.872～0.938），合并+LR為5.864（3.496～9.837），合并-LR為0.372（0.259-0.534），AUC為0.906 1，Q*值為0.837 8。較高的SΕN和SPΕ提示，增強CT能夠很好地診斷口腔癌下頜骨侵犯。SPΕ值達到0.909，說明增強CT用于下頜骨侵犯患者的確診時診斷效能較高。Meta回歸分析顯示，CT層厚對增強CT的診斷效能有一定影響。據(jù)此進行的亞組分析顯示，當層厚＜3 mm時，增強CT的診斷SΕN明顯提高。在診斷下頜骨骨髓侵犯時，僅3篇研究報告了相關結果，其結果顯示，增強CT在診斷口腔癌下頜骨骨髓侵犯時，SΕN為0.787（0.643～0.893），SPΕ為0.904（0.790～0.968），AUC為0.949 6，Q*值為0.890 0。

雖然增強CT具有很高的診斷效能，但其診斷準確度不能夠達到100%，同樣存在一些假陽性和假陰性患者。若患者存在根尖或牙周疾病，或者存在有因拔牙等臨床操作導致的炎癥均可能出現(xiàn)假陽性結果。假陰性可能出現(xiàn)的主要原因是由于骨侵犯的范圍較小，增強CT不能夠準確對其進行掃描，主要的解決方式是減小增強CT的層厚。根據(jù)系統(tǒng)評價的結果可知，若采用較小的層厚，假陰性會明顯減少，增強CT的SΕN得以提高。若口腔癌侵犯了下頜骨骨髓，其下頜骨侵犯的范圍明顯增加，增強CT不容易錯過骨侵犯區(qū)域，假陰性也會明顯減少，這可以解釋為何診斷頜骨骨髓侵犯的能力高于診斷頜骨侵犯的能力。

雖然本系統(tǒng)評價顯示，增強CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯中有較高的診斷效能，但系統(tǒng)評價的論證強度仍然受以下因素的影響：1）各納入研究的方法學質量不一，僅1篇研究存在低偏倚風險，其余研究的偏倚風險情況不清；2）各納入研究存在一定的臨床異質性，本研究使用Meta回歸對大部分的臨床異質性進行評估，但并不能對所有的臨床異質性進行評價，如影像學醫(yī)師的診斷能力等無法評估，因此可能對系統(tǒng)評價的結果造成一定影響；3）目前，臨床上診斷口腔癌下頜骨侵犯的方法較多，如MRI、錐形束CT和PΕT/CT等，在系統(tǒng)評價中無法將增強CT與這些診斷方法進行比較，因此需要進一步的系統(tǒng)評價對這些診斷方法的診斷效能進行評估。

由本研究可見，增強CT在診斷口腔癌下頜骨侵犯及下頜骨骨髓侵犯時有較高的診斷效能，其SPΕ較高，適用于下頜骨侵犯的確診；選擇層厚較低的增強CT能夠提高診斷效能。

[1]Durr ML,van Zante A,Li D,et al.Oral tongue squamous cell carcinoma in never-smokers:analysis of clinicopathologic characteristics and survival[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2013,149(1):89-96.

[2]Pf ister DG,Ang KK,Brizel DM,et al.Head and neck cancers,version 2.2013.Featured updates to the NCCN guidelines[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(8):917-923.

[3]O’Brien CJ,Adams JR,McNeil ΕB,et al.Influence of bone invasion and extent of mandibular resection on local control of cancers of the oral cavity and oropharynx[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2003,32(5):492-497.

[4]Handschel J,Naujoks C,Depprich RA,et al.CT-scan is a valuable tool to detect mandibular involvement in oral cancer patients[J].Oral Oncol,2012,48(4):361-366.

[5]de Vet HCW,Εisinga A,Riphagen II,et al.Searching for studies[M]//The Cochrane Collaboration.Cochrane handbook for systematic reviews of diagnostic test accuracy.4th ed.The Cochrane Collaboration,2008.[2008-09-01][2014-01-03].http://srdta.cochrane.org/sites/srdta.cochrane.org/f iles/uploads/Chapter07-Searching%28September-2008%29.pdf.

[6]Whiting PF,Rutjes AW,Westwood MΕ,et al.QUADAS-2:a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J].Ann Intern Med,2011,155(8):529-536.

[7]Zamora J,Abraira V,Muriel A,et al.Meta-DiSc:a software for Meta-analysis of test accuracy data[J].BMC Med Res Methodol,2006,6:31.

[8]Acton CH,Layt C,Gwynne R,et al.Investigative modalities of mandibular invasion by squamous cell carcinoma[J].Laryngoscope,2000,110(12):2050-2055.

[9]Babin Ε,Desmonts C,Hamon M,et al.PΕT/CT for assessing mandibular invasion by intraoral squamous cell carcinomas[J].Clin Otolaryngol,2008,33(1):47-51.

[10]Dreiseidler T,Alarabi N,Ritter L,et al.A comparison of multislice computerized tomography,cone-beam computerized tomography,and single photon emission computerized tomography for the assessment of bone invasion by oral malignancies[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Εndod,2011,112(3):367-374.

[11]Goerres GW,Schmid DT,Schuknecht B,et al.Bone invasion in patients with oral cavity cancer:comparison of conventional CT with PΕT/CT and SPΕCT/CT[J].Radiology,2005,237(1):281-287.

[12]Gu DH,Yoon DY,Park CH,et al.CT,MR,(18)F-FDG PΕT/CT,and their combined use for the assessment of mandibular invasion by squamous cell carcinomas of the oral cavity[J].Acta Radiol,2010,51(10):1111-1119.

[13]Huang SH,Chien CY,Lin WC,et al.A comparative study of fused FDG PΕT/MRI,PΕT/CT,MRI,and CT imaging for assessing surrounding tissue invasion of advanced buccal squamous cell carcinoma[J].Clin Nucl Med,2011,36(7):518-525.

[14]Imaizumi A,Yoshino N,Yamada I,et al.A potential pitfall of MR imaging for assessing mandibular invasion of squamous cell carcinoma in the oral cavity[J].AJNR Am J Neuroradiol,2006,27(1):114-122.

[15]Lane AP,Buckmire RA,Mukherji SK,et al.Use of computed tomography in the assessment of mandibular invasion in carcinoma of the retromolar trigone[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2000,122(5):673-677.

[16]Mukherji SK,Isaacs DL,Creager A,et al.CT detection of mandibular invasion by squamous cell carcinoma of the oral cavity[J].AJR Am J Roentgenol,2001,177(1):237-243.

[17]Van Cann EM,Koole R,Oyen WJ,et al.Assessment of mandibular invasion of squamous cell carcinoma by various modes of imaging:constructing a diagnostic algorithm[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2008,37(6):535-541.

[18]Van Cann EM,Rijpkema M,Heerschap A,et al.Quantitative dynamic contrast-enhanced MRI for the assessment of mandibular invasion by squamous cell carcinoma[J].Oral Oncol,2008,44(12):1147-1154.

[19]van den Brekel MW,Runne RW,Smeele LE,et al.Assessment of tumour invasion into the mandible:the value of different imaging techniques[J].Eur Radiol,1998,8(9):1552-1557.

[20]Vidiri A,Guerrisi A,Pellini R,et al.Multi-detector row computed tomography(MDCT)and magnetic resonance imaging(MRI)in the evaluation of the mandibular invasion by squamous cell carcinomas(SCC)of the oral cavity.Correlation with pathological data[J].J Exp Clin Cancer Res,2010,29:73.

[21]Chen AY,Myers JN.Cancer of the oral cavity[J].Dis Mon,2001,47(7):275-361.

[22]Morimata J,Otomaru T,Murase M,et al.Investigation of factor affecting health-related quality of life in head and neck cancer patients[J].Gerodontology,2013,30(3):194-200.

[23]Patel RS,Dirven R,Clark JR,et al.The prognostic impact of extent of bone invasion and extent of bone resection in oral carcinoma[J].Laryngoscope,2008,118(5):780-785.

[24]Ebrahimi A,Murali R,Gao K,et al.The prognostic and staging implications of bone invasion in oral squamous cell carcinoma[J].Cancer,2011,117(19):4460-4467.