409例左氧氟沙星不良反應(yīng)／不良事件文獻(xiàn)分析

陳百泉，王 楠

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，河南 新鄭 451100）

409例左氧氟沙星不良反應(yīng)／不良事件文獻(xiàn)分析

陳百泉，王 楠

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，河南 新鄭 451100）

目的 探討左氧氟沙星致不良反應(yīng)／不良事件（ADR／ADE）的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法 在中國知網(wǎng)中檢索2009年至2014年國內(nèi)醫(yī)藥期刊發(fā)表的關(guān)于左氧氟沙星致ADR／ADE的研究文獻(xiàn)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果 檢索到有效病例409例，其中20～60歲316例（77.26%），60歲以上74例（18.09%）；女性患者237例（57.95%）；用藥途徑以靜脈滴注為主，有349例（85.33%）；患者日劑量集中在400 mg，有274例（66.99%）；ADR／ADE累及多個(gè)系統(tǒng)／器官，皮膚及其附件損害最嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、皮膚潮紅等，有187例（45.72%），其次為消化系統(tǒng)損害108例（26.41%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害42例（10.27%）、全身性損害42例（10.27%）。結(jié)論 應(yīng)注重合理用藥，加強(qiáng)用藥監(jiān)測和宣傳教育，以保障患者用藥安全。

左氧氟沙星；藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件；文獻(xiàn)；分析

左氧氟沙星屬第3代喹諾酮類抗菌藥物，是氧氟沙星的左旋體，1985年在日本首先開發(fā)上市，主要作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，阻礙細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡［1］。其體外抗菌活性約達(dá)氧氟沙星的2倍，且其藥品不良反應(yīng)／不良事件（ADR／AER）發(fā)生率也較氧氟沙星低，是氟喹諾酮類藥物中較優(yōu)的品種［2－4］。隨著該藥應(yīng)用的日益普遍，ADR發(fā)生率也不斷攀升。2010年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)顯示，喹諾酮類藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量連續(xù)7年居全國首位［5］。2012年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫共收到左氧氟沙星注射劑嚴(yán)重ADR／ADE報(bào)告1 431例［6］。2013年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第56期）指出，要警惕左氧氟沙星注射劑的嚴(yán)重ADR。筆者現(xiàn)對左氧氟沙星ADR／ADE進(jìn)行回顧性分析與研究，以了解其發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索中國知網(wǎng)（中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，CNKI），搜集2009年至2014年國內(nèi)醫(yī)藥期刊發(fā)表的關(guān)于左氧氟沙星不良反應(yīng)分析的研究文獻(xiàn)，得到有效文獻(xiàn)240篇，去除不完整病例后，共收集有效病例409例。采用回顧性研究方法，按患者年齡與性別、給藥途徑與劑量、過敏史與原患疾病、累及器官與臨床表現(xiàn)、合并用藥等項(xiàng)目對409例左氧氟沙星ADR／ADE病例進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 結(jié)果

患者年齡與性別：結(jié)果見表1。可見，409例患者中，男172例（42.05%），女237例（57.95%），男女之比1∶1.38；年齡16～88歲，其中20～60歲316例（77.26%）。可見，中青年女性發(fā)生不良反應(yīng)較多。

表1 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者年齡與性別分布

給藥途徑與劑量：結(jié)果見表2和表3。可見，用藥途徑以靜脈滴注為主，共349例（85.33%），口服58例（14.18%），少見局部用藥。不良反應(yīng)發(fā)生病例的日劑量集中在400 mg的有274例（66.99%）。

表2 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者給藥途徑分布

表3 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者給藥劑量分布

過敏史與原患疾病：結(jié)果見表4。發(fā)生不良反應(yīng)的409例患者中，有既往過敏史36例，無既往過敏史318例，過敏史不詳55例。原患疾病主要涉及呼吸系統(tǒng)（支氣管炎、扁桃體炎、上呼吸道感染、肺炎），消化系統(tǒng)（腸炎、闌尾炎、膽囊炎），泌尿生殖系統(tǒng)（尿路感染、盆腔炎、附件炎），內(nèi)分泌系統(tǒng)，其他（五官、腦部及其軟組織）。

表4 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者原患疾病分布

累及器官與臨床表現(xiàn)：結(jié)果見表5。可見，左氧氟沙星不良反應(yīng)累及多個(gè)系統(tǒng)／器官，以皮膚及其附件損害最嚴(yán)重，臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、全身性皮疹、斑丘疹、蕁麻疹、皮膚潮紅等，其次為消化系統(tǒng)損害（如惡心、反胃）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（如頭暈、抽搐、精神異常）、全身性損害。

合并用藥：409例患者中，單用左氧氟沙星179例，合并用藥230例；合用1種142例，合用2種60例，合用2種以上28例。合用藥物有維生素C、維生素B6、胸腺肽、還原型谷胱甘肽、地塞米松、利巴韋林、潑尼松、奧美拉唑、替硝唑、甲硝唑、丙磺舒、西咪替丁、環(huán)孢素、咖啡因、苯丙酸、阿奇霉素、青霉素、克林霉素、華法林及其衍生物、茶堿類藥、抗糖尿病藥、非甾體類抗炎藥（如芬布芬）、鈣劑、鐵劑、鋅劑、含鋁及鎂的藥物（如抗酸藥去羥肌苷）等。合并用藥所致ADR發(fā)生率高于單獨(dú)用藥。

2.2 分析

患者年齡、性別：本研究結(jié)果顯示，女性患者明顯多于男性，用藥劑量較大的中年女性ADR尤為明顯，故給女性患者使用左氧氟沙星時(shí)應(yīng)慎重。應(yīng)用喹諾酮類藥物后，妊娠婦女的流產(chǎn)率較高，且對胎兒的發(fā)育有一定影響。對于孕婦及哺乳期女性患者，不推薦使用此藥。本組60歲以上患者出現(xiàn)ADR較多，左氧氟沙星主要經(jīng)腎排出，老年患者各臟器功能減退，導(dǎo)致藥物的代謝和排泄減慢、體液游離藥物濃度增高、對藥物敏感性增強(qiáng)、耐受力降低［7］，故老年患者使用本品時(shí)應(yīng)監(jiān)測腎功能，必要時(shí)調(diào)整劑量，謹(jǐn)慎使用，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。喹諾酮類藥對低齡幼小動物可引起關(guān)節(jié)軟骨的損傷［8］，故不推薦用于兒童和青少年使用。

表5 409例左氧氟沙星ADR／ADE累及系統(tǒng)／器官與臨床表現(xiàn)分布

用藥方式：本研究結(jié)果表明，靜脈給藥患者ADR的發(fā)生遠(yuǎn)多于口服和局部用藥。對于一些病情較重的患者采用靜脈給藥，可避免肝臟的首過效應(yīng)，起效較快，且藥物作用更強(qiáng)［9］，但由此引起的ADR也較迅速而強(qiáng)烈。其原因除了注射劑內(nèi)在因素，還與配藥濃度、藥物配置后放置時(shí)間、滴速等有關(guān)，質(zhì)量濃度為0.2 g／100 mL的左氧氟沙星溶液輸注時(shí)間應(yīng)在60 min以上［10］，輸液速度過快會增加ADR的發(fā)生幾率。2次靜脈用藥間隔應(yīng)在1 h以上［11］。靜脈滴注時(shí)需密切關(guān)注患者的全身情況，尤其是在開始用藥的前30 min內(nèi)，因許多ADR發(fā)生在前30 min內(nèi)左氧氟沙星口服吸收好，細(xì)胞滲透力強(qiáng)，能滲入前列腺和腦脊液［12］，故感染癥狀輕微的患者建議口服給藥，以規(guī)避不良反應(yīng)。片劑服用期間多飲水，以免發(fā)生結(jié)晶尿［13］。若過量服用，應(yīng)清除患者胃內(nèi)容物，維持適當(dāng)補(bǔ)液，并進(jìn)行臨床觀察。

藥物過敏史：本組患者中，36例有既往過敏史。藥物過敏是常見問題，臨床醫(yī)師在使用抗生素時(shí)應(yīng)詢問患者過敏史，必要時(shí)進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，關(guān)于左氧氟沙星過敏致死的案例雖少，但在使用之前務(wù)必詢問患者的藥物過敏史。左氧氟沙星與其他喹諾酮類藥物間存在交叉過敏反應(yīng)，對喹諾酮類藥物過敏的患者禁用。若有其他藥物過敏史則慎用［14］。

超適應(yīng)證用藥：左氧氟沙星主要適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染、胃腸道感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥等全身感染［15］，其中治療急、慢性下呼吸道感染的有效率和細(xì)菌清除率達(dá)80%～100%，對復(fù)雜性和單純性尿路感染的有效率和細(xì)菌清除率亦為80%～100%。左氧氟沙星在呼吸系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的ADR較多與其應(yīng)用的廣泛性有關(guān)。《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出，通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況有普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病。在本組患者中有非細(xì)菌感染使用左氧氟沙星的病例。

禁忌證：左氧氟沙星主要是通過腎臟排泄，約70%在24 h內(nèi)隨尿液排出［16］，嚴(yán)重腎功能減退者亦宜避免應(yīng)用，因可發(fā)生抽搐等不良反應(yīng)。左氧氟沙星可透過血腦屏障，進(jìn)入腦組織而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害，嚴(yán)重者還可誘發(fā)癲癇發(fā)作［17］，故原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，包括腦血管疾病、癲癇，精神病或有家族精神病史的患者應(yīng)避免應(yīng)用氟喹諾酮類。另外，左氧氟沙星可使重癥肌無力患者的肌無力癥狀惡化［18］，患者應(yīng)避免使用。

聯(lián)合用藥：適當(dāng)?shù)暮喜⒂盟幠墚a(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少ADR，但多數(shù)情況下易致ADR發(fā)生，且其發(fā)生率隨合并用藥種類的增多有上升趨勢［19］。在應(yīng)用左氧氟沙星時(shí)，應(yīng)盡量減少2種或多種藥物聯(lián)合使用，避免聯(lián)用損害肝臟的藥物。左氧氟沙星與非甾體抗炎藥合用時(shí)，有引起抽搐的可能；與氨茶堿聯(lián)用易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，確需同時(shí)應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測茶堿的血藥濃度以調(diào)整劑量；與華法林或其衍生物合用可引起凝血功能障礙，需監(jiān)測凝血酶原時(shí)間；與口服降血糖藥聯(lián)用時(shí)，可引起血糖失調(diào)，包括高血糖及低血糖，給藥過程中應(yīng)監(jiān)測血糖濃度；與含鎂或鋁的抗酸劑、硫糖鋁、金屬陽離子（如鐵）和含鋅的多種維生素制劑同時(shí)服用時(shí)，會干擾胃腸道對本品的吸收，因此服用以上藥物應(yīng)在左氧氟沙星給藥前或給藥后2 h［20］。

ADR臨床表現(xiàn)：從ADR臨床表現(xiàn)看，累及器官以皮膚及附件損害為主，多表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮炎、全身性皮炎、蕁麻疹等癥狀，屬于藥物變態(tài)反應(yīng)，易于觀察，故上報(bào)較多，一般認(rèn)為是由光毒性引起。喹諾酮類藥物在紫外線作用下氧化生成活性氧，活性氧可激發(fā)皮膚細(xì)胞中的酪氨酸激酶、蛋白激酶C，酪氨酸激酶和蛋白激酶C激活環(huán)氧合酶，合成類環(huán)氧合酶產(chǎn)物（如前列腺素），從而引發(fā)皮炎［21］。此類反應(yīng)除與患者的過敏體質(zhì)有關(guān)外，還與藥物配制濃度有關(guān)，對此類ADR可通過詢問患者過敏史、嚴(yán)格控制適應(yīng)證、配藥濃度等措施加以防范。其次為消化系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、反胃等，可能與用藥劑量大、滴速快易造成藥物對胃黏膜刺激有關(guān)。此類可通過適當(dāng)減量及控制滴速加以控制。再次為精神系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)為頭昏、頭痛、嗜睡或失眠、抽搐、精神異常等，要減少此類ADR，除避免禁忌證（中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病）用藥外，對于身體瘦弱、體重明顯偏低的患者，特別是女性，應(yīng)適當(dāng)減少用藥劑量，因此類人群神經(jīng)系統(tǒng)、心臟耐受能力相對較差。

3 小結(jié)

左氧氟沙星ADR／ADE頻發(fā)，很大程度上是因臨床用藥不合理，表現(xiàn)為超適用人群給藥、存在相互作用的不合理用藥、禁忌證用藥、不符合特殊病理、生理狀況下用藥、超適應(yīng)證用藥、給藥劑量不合理。左氧氟沙星在臨床抗感染方面有著重要作用，臨床醫(yī)師在應(yīng)用時(shí)若能了解其ADR／ADE發(fā)生規(guī)律與特點(diǎn)，掌握合理用藥的方法，則能發(fā)揮其優(yōu)越性。綜合以上分析，筆者認(rèn)為，減少左氧氟沙星ADR／ADE的發(fā)生應(yīng)注意以下幾點(diǎn)方面。

注意用藥對象：左氧氟沙星對老年患者、腎功能不全患者、有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者慎用，并禁用于孕期、哺乳期婦女和18歲以下的青少年。此外，醫(yī)師給患者使用左氧氟沙星前必須詳細(xì)詢問其過敏史，對喹諾酮類藥物過敏的患者禁用，過敏體質(zhì)、高敏狀態(tài)患者慎用。

注意給藥途徑：左氧氟沙星口服片劑和注射劑生物利用度幾近等價(jià)，建議臨床醫(yī)師根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇合適的給藥途徑，能口服治療者不建議注射給藥。提醒患者用藥時(shí)避免空腹，減小胃腸道刺激［22］。

注意輸液過程：靜脈給藥時(shí)，配液至輸液時(shí)間不宜過長，最好現(xiàn)配現(xiàn)用，滴注時(shí)間為每100 mL至少60 min。本制劑不宜與其他藥物同瓶混合靜脈滴注或在同1根靜脈輸液管內(nèi)進(jìn)行輸注［23］。

注意配伍禁忌及臨床表現(xiàn)：左氧氟沙星應(yīng)避免和茶堿非甾體類消炎藥物及口服降糖藥合用。用藥期間避免或盡量減少日光及人工紫外線照射。在用藥過程中出現(xiàn)低血糖時(shí)應(yīng)立即停用本品，并做相應(yīng)處理。用藥過程中若出現(xiàn)跟腱炎或跟腱斷裂，則立即停用本品，直至癥狀消失。

［1］單愛蓮，趙桂元，錢思源.左氧氟沙星不良反應(yīng)的國內(nèi)外文獻(xiàn)個(gè)案調(diào)查與分析［J］.中國臨床藥理雜志，2012，28（3）：212－217.

［2］張敏紅.左氧氟沙星不良反應(yīng)分析［J］.臨床合理用藥，2012，5（30）：29－30.

［3］許 焱.左氧氟沙星的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)分析［J］.臨床合理用藥，2012，5（7）：91－92.

［4］曹國英，張 菁，郁繼誠，等.左氧氟沙星片劑絕對生物利用度研究［J］.中國抗生素雜志，2010，35（1）：49－53.

［5］裴振峨，周 冰，刑麗秋，等.左氧氟沙星不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量連續(xù)7年居首位［J］.首都醫(yī)藥，2011，8（15）：20.

［6］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心（國家藥品不良反應(yīng)檢測中心）.警惕左氧氟沙星注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)［EB／OL］.http：／／www.cdr.gov.cn／yxaqjs／gn／201308／t20130807＿5575.html.

［7］楊曉芬.左氧氟沙星不良反應(yīng)報(bào)告及分析［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2011，15（31）：1 071－1 072.

［8］肖美華，李至敏，龐健輝，等.34例左氧氟沙星不良反應(yīng)分析［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2011，7（10）：204－205.

［9］侯愛萍，郭 威.左氧氟沙星注射液新的以及嚴(yán)重的不良反應(yīng)［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（9）：175－176.

［10］陳繼軍.59例左氧氟沙星不良反應(yīng)分析及臨床合理用藥［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（1）：157－158.

［11］梁凱琴，張 政，甄健存，等.左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)的誘因及防范措施［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2012，13（8）：25.

［12］生衛(wèi)紅.左氧氟沙星的不良反應(yīng)及臨床合理用藥［J］.中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2012，21（5）：472.

［13］張建南.左氧氟沙星不良反應(yīng)及合理用藥分析［J］.中國民族民間醫(yī)藥，2013，6（19）：77.

［14］馬惠紅.左氧氟沙星引起的過敏反應(yīng)分析及應(yīng)對［J］.北方藥學(xué)，2012，9（4）：76.

［15］李 著，王科兵，張國慶，等.左氧氟沙星致不良反應(yīng)92例臨床分析［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2010，38（6）：1 000－1 001.

［16］孫曼春，方世平，王志勇，等.鹽酸左氧氟沙星在健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究［J］.中國藥業(yè)，2010，19（3）：5－6.

［17］付晶晶.左氧氟沙星不良反應(yīng)及合理用藥分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（7）：135－136.

［18］余春芳，肖秀蘭，田建平.左氧氟沙星的毒副反應(yīng)及其防范［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（14）：13－15.

［19］毛紅兵.左氧氟沙星不良反應(yīng)125例分析［J］.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2013，25（5）：562－563.

［20］陳永華.56例左氧氟沙星的不良反應(yīng)分析及聯(lián)合用藥指導(dǎo)［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11（23）：236－237.

［21］Shimoda K，Ikeda T，Okawara S，et al.Possible relation ship between phototoxicity and photodegradation of sitafloxacin，a quinolon antibacterial legent，in the auricular skinof albino mice［J］.Toxicol Sci，2000，56（2）：290－296.

［22］伍 彬.左氧氟沙星臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.中國藥業(yè)，2010，19（3）：61－63.

Literature Analysis on 409 Cases of Adverse Drug Reactions／Events Caused by Levofloxacin

Chen Baiquan，Wang Nan
（Medical College，Zhengzhou University of Industrial Application Technology，Xinzheng，Henan，China 451100）

ObjectiveTo explore the general rules and characteristics of adverse drug reactions／events（ADR／ADE）induced by levofloxacin so as to provide reference for clinical rational drug use.MethodsThe research literatures reported in domestic medical journals on levofloxacin caused ADR／ADE were retrieved from the China National Knowledge Infrastructure（CNKI）during 2010－2014 and the statistical analysis was performed.Results409 valid cases were retrieved，in which 316 cases（77.26%）aged 20－60 years old and 74 cases（18.09%）aged more than 60 years old；237 cases（57.95%）were female；the administration route was dominated by the intravenous drip，which were 349 cases（85.33%）；the daily dose was concentrated on 400 mg，which were 274 cases（66.99%）；ADR／ADE affected multiple systems／organs，the injury of skin and its appendages was most serious，its clinical manifestations were skin itching，rash，urticaria，maculopapule，skin flushing，etc，which were 187 cases（45.72%），followed by the damage of the digestive system in 108 cases（26.41%），the nervous system damage in 42 cases（10.27%）and the systemic damage in 42 cases（10.27%）.ConclusionRational drug use should be paid attention to，and the medication monitoring and publicity and education should be strengthened for ensuring the patient′s medication safety.

levofloxacin；ADR；ADE；literature；analysis

R969.3；R954；R978.69

A

1006－4931（2015）02－0061－03

陳百泉（1958－），男，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)和中藥藥理學(xué)，（電子信箱）zzcbq＠163.com。

2014－09－25）