小劑量沙利度胺維持治療對多發性骨髓瘤患者血清相關指標的影響

楊志峰，李 焱，劉曉燕，聶海英

（河北省邯鄲市第一醫院，河北 邯鄲 056002）

小劑量沙利度胺維持治療對多發性骨髓瘤患者血清相關指標的影響

楊志峰，李 焱，劉曉燕，聶海英

（河北省邯鄲市第一醫院，河北 邯鄲 056002）

目的 觀察小劑量沙利度胺（LD－T）維持治療多發性骨髓瘤（MM）的療效及對血清相關指標的影響。方法 選擇90例MM患者，采用隨機數字表法分為兩組。對照組（43例）采用標準化劑量的VAD方案治療，觀察組（47例）在對照組基礎上聯合LD－T維持治療，3個療程后比較兩組療效及血清相關指標的變化。結果 觀察組治療有效率為85.11%，明顯高于對照組的67.44%（P＜0.05）。觀察組治療后血清M蛋白、血清血管內皮生長因子（VEGF）、白細胞介素－6（IL－6）水平、骨髓漿細胞比例下降幅度明顯高于對照組（P＜0.05），血紅蛋白治療后升高幅度高于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應比較，無顯著性差異。結論 LD－T維持治療MM療效顯著，毒副作用小，可顯著降低血清VEGF及IL－6水平，是治療MM的優選方案。

小劑量；血清指標；沙利度胺；藥品不良反應；多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（MM）是以單克隆漿細胞惡性增生為特征的血液系統腫瘤。其發病年齡多為中老年人群，患者免疫力差、對化學治療（簡稱化療）的耐受能力低，傳統化療方案存在不良反應大、緩解效率低、復發率高等缺陷，尤其多次化療患者，骨髓瘤細胞多產生多重藥耐性，導致化療失敗［1］。沙利度胺自1999年應用以來，進一步提高了MM的療效，無論作為初治方案還是用于難治性、復發性患者的二線治療均有顯著療效，且不良反應較小［2］。但近年來文獻報道，其臨床使用劑量多達400～600 mg／d，更有甚者高達800 mg／d，國內亦有報道因大劑量使用而增加不良反應、患者不能耐受的情況［3］。為此，筆者采用小劑量沙利度胺（LD－T）維持治療MM，療效好，安全性高，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年1月至2014年4月初始治療的90例MM患者，診斷均符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）》［4］。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組43例和觀察組47例。對照組中，男23例，女20例；年齡62～76歲，平均（67.35± 3.47）歲；M蛋白分型為IgG型23例，輕鏈型6例，IgA型10例，無分泌型1例；臨床分期為Ⅱa期5例，Ⅱb期7例，Ⅲa期22例，Ⅲb期6例。觀察組中，男25例，女22例；年齡63～73歲，平均（66.86±3.46）歲；M蛋白分型為IgG型22例，輕鏈型8例，IgA型13例，無分泌型4例；臨床分期為Ⅱa期6例，Ⅱb期8例，Ⅲa期23例，Ⅲb期7例。兩組患者年齡、性別、M蛋白分型、病程、臨床分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。1.2 治療方法

對照組采用標準化劑量的VAD方案治療，第1～4天，予以0.4 mg／d的長春新堿（VCR）＋10 mg／d的阿霉素（ADM）靜脈滴注；在第1～4天、第9～12天、第17～20天采用40 mg／d地塞米松（DSMS）口服治療。觀察組在上述基礎上加用小劑量的沙度利胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準字 H32026129，批號為13080631，規格為每片25 mg）維持治療，起始劑量為50 mg／d，每周進行劑量調整，遞增50 mg，直至160～200 mg／d，連續治療3～6個月。兩組均以1周為1個療程，3個療程后評價其療效。

1.3 觀察指標與療效判定標準

于治療前及治療3個療程后檢測患者血常規、肝腎功、血清血管內皮生長因子（VEGF）、白細胞介素－6（IL－6）水平、血沉、骨髓漿細胞比例及C反應蛋白。血清VEGF及IL－6水平檢測采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法。每天詳細詢問并記錄患者用藥后的不良反應。根據《中國多發性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）》［4］進行療效判定，分為部分緩解、進步、無效，部分緩解＋進步＝總有效。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表1和表2。觀察組出現嗜睡8例、頭暈4例、嘔吐18例、便秘6例、水腫10例，均出現四肢末端感覺異常，但無1例發生深靜脈血栓。對照組出現嘔吐16例、血細胞減少6例、末梢神經病變7例、便秘5例、水腫9例。觀察組不良反應發生率高于對照組，但兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表2 兩組患者治療前后血清相關指標變化（±s）

表2 兩組患者治療前后血清相關指標變化（±s）

組別觀察組（n＝47）對照組（n＝43）時間治療前治療后治療前治療后血清M蛋白（g／L）55.96±12.14 16.48±9.86*53.93±12.15 27.33±11.94 VEGF（pg／mL）677.47±126.63 251.58±124.68*675.41±123.49 377.28±122.49骨髓漿細胞比例（%）57.39±12.09 4.43±3.58*56.33±13.01 10.02±3.63 IL－6（pg／mL）22.19±3.21 16.29±3.05*22.11±3.55 18.57±3.93 Hb（g／L）75.71±14.19 97.09±13.01*73.72±15.21 86.69±12.05

3 討論

自1999年Singhal等對單用沙度利胺治療難治性MM進行了首次報道以來，沙度利胺治療MM的療效優勢近年來己得到國內外的廣泛認同［5］。目前，對于沙度利胺的作用機制尚不十分明確。國內外學者對其進行了深入研究［6］，普遍認同的觀點有：抑制基礎纖維母細胞－2（BFGF－2）及VEGF的活性可有效抑制骨髓瘤血管新生；對骨髓瘤細胞或是其基質細胞（BMSCs）黏附產生抑制作用，改變腫瘤細胞的生長、繁殖以及耐藥性；對IL－6、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、IL－1β等具有促骨髓瘤細胞生長、生存的細胞因子的分泌及生物活性具有抑制作用；對骨髓瘤細胞或其基質細胞產生直接的抑制作用，抑制瘤體生長；有利于骨髓瘤細胞凋亡。免疫調節以及抑制新生血管被認為是沙度利胺的主要抗腫瘤作用機制，還有待進一步研究。本研究中觀察組采用小劑量沙度利胺維持聯合VAD化療方案治療MM，總有效率明顯高于單純采用VAD化療方案的對照組（P＜0.05），且觀察組治療后血清M蛋白、骨髓漿細胞比例下降幅度明顯高于對照組（P＜0.05），血紅蛋白治療后升高幅度高于對照組（P＜0.05），說明小劑量沙度利胺維持治療能夠逆轉骨髓瘤細胞耐藥。

MM的發生與以IL－6為中心的細胞因子失衡及骨髓微環境改變等因素有關［7］。IL－6具有促MM瘤細胞生長，抗凋亡的作用，同時又能增加MM瘤細胞分泌VEGF。MM瘤細胞與BMSCs的黏附亦能使VEGF及IL－6的分泌顯著增加。李迎春等［8］研究發現，外源性VEGF反過來又可誘導BMSCs分泌IL－6，而外源性IL－6又可刺激MM瘤細胞和BMSCs分泌VEGF，兩者分別以自或旁分泌形式互相刺激而擴大各自生物學效應，逐漸產生惡性循環。本研究中觀察組治療后血清VEGF及IL－6水平下降幅度明顯高于對照組（P＜0.05），提示小劑量沙度利胺能通過減少患者VEGF，IL－6水平而發揮抑制腫瘤的作用。便秘、嗜睡及深靜脈血栓是沙度利胺的主要不良反應，且隨著使用劑量的增加不良反應加重。本研究中采用小劑量沙度利胺維持治療MM，主要出現便秘、嗜睡等不良反應，患者均可耐受，未出現深靜脈血栓患者，亦無嚴重骨髓抑制，因此安全性高，不良反應輕微。

綜上所述，小劑量沙度利胺維持治療MM的療效顯著，不良反應小，可顯著降低血清VEGF及IL－6水平，是治療MM的優選方案。

［1］裴 蕾，李江濤，劉 輝，等.改良培養法對提高老年多發性骨髓瘤患者染色體異常克隆檢出率的研究［J］.中華老年醫學雜志，2013，32（12）：1 312－1 315.

［2］黃紅銘，王信峰，劉新新，等.下調TRAF6基因表達對多發性骨髓瘤細胞增殖的影響及其機制研究［J］.中華血液學雜志，2013，34（11）：941－945.

［3］宋 斌，陳 雁.低劑量沙利度胺聯合化療方案治療老年多發性骨髓瘤28例［J］.重慶醫學，2014，43（3）：341－343.

［4］中國醫師協會血液科醫師分會，中華醫學會血液學分會，中國多發性骨髓瘤工作組等.中國多發性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）［J］.中華內科雜志，2013，52（9）：791－795.

［5］張慧琪.沙利度胺治療多發性骨髓瘤的療效評價和安全性分析［J］.中國藥業，2013，22（6）：34－35.

［6］張 偉，董 理.MDR1基因＋3435C／T基因型單核苷酸多態性對硼替佐咪治療的多發性骨髓瘤預后的影響［J］.中國實驗診斷學，2013，17（7）：1 267－1 269.

［7］惠 雙，王 博，王 媛，等.沙利度胺聯合VAD治療老年多發性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應探討［J］.中國生化藥物雜志，2014，35（2）：90－91，94.

［8］李迎春，張 嶸，王慧涵，等.沙利度胺聯合環磷酰胺和地塞米松治療復發難治多發性骨髓瘤［J］.中國醫科大學學報，2013，42（6）：564－566.

Influence of Low Dose Thalidomide Maintenance Treatment on Curative Effect and Serum Related Indexes in Multiple Myeloma

Yang Zhifeng，Li Yan，Liu Xiaoyan，Nie Haiying
（Handan Municipal First Hospital，Handan，Hebei，China 056002）

ObjectiveTo observe the effect of low dose thalidomide（LD-T）in the maintenance treatment of multiple myeloma（MM）and it′s influence of serum related indexes.Methods90 patients with MM were randomly divided into the control group（n＝43，by adopting the standardized dose of VAD scheme）and the observation group（n＝47，combining with the LD-T maintenance therapy on the basis of the control group）.The effects and the changes of serum related indexes after 3 courses of treatment were compared between the two groups.ResultsThe effective rate in the observation group was 85.11%，which was significantly higher than 67.44% in the control group（P＜0.05）.The decrease amplitude of serum M protein，VEGF and IL-6 levels，and plasma cells in bone marrow after treatment were significantly higher than that of the control group（P＜0.05）；the elevation amplitude of hemoglobin after treatment was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.The adverse reactions had no statistically significant difference between the two groups.ConclusionThe LD-T maintenance treatment has significant efficacy and small toxic and side effects in the treatment of MM，which can significantly decrease the serum VEGF and IL-6 levels and is the preferred treatment regimen for MM.

small dose；serum index；thalidomide；ADR；multiple myeloma

R969.4；R979.1

A

1006－4931（2015）02－0025－02

楊志峰（1977－），男，河北邯鄲人，大學本科，主治醫師，主要從事臨床血液內科工作，（電子信箱）1723306925＠qq.com。

2014－05－29）