吉西他濱與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑二線治療晚期食管鱗癌療效比較

閆曉杰，夏學明，劉欽蘭，房 慧，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

吉西他濱與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑二線治療晚期食管鱗癌療效比較

閆曉杰，夏學明，劉欽蘭，房 慧，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

目的比較吉西他濱和氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑二線治療晚期食管鱗癌的療效和安全性。方法回顧性分析2013年1月- 2014年10月解放軍總醫(yī)院收治的既往用紫杉類聯(lián)合鉑類一線化療無效或進展后使用二線化療方案(吉西他濱或者氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑治療)的患者的臨床資料，分析其近期療效、不良反應、遠期療效等。結果57例患者可評價療效，吉西他濱組和氟尿嘧啶組的有效率分別為19.4%和19.2%，疾病控制率分別為58.1%和53.8%，中位無進展生存時間分別為3.0 (2.39 ～ 3.69)個月和4.4(2.69 ～ 6.03)個月，中位總生存時間分別為6.0(4.87 ～ 7.21)個月和7.6(3.88 ～ 11.93)個月，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組患者不良反應易耐受，主要為骨髓抑制和惡心、嘔吐。結論對于一線化療無效或進展的晚期食管鱗癌患者，二線使用吉西他濱或者氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑治療有一定的療效。

吉西他濱；氟尿嘧啶；化療；食管腫瘤；鱗狀細胞癌

紫杉醇聯(lián)合鉑類是晚期食管癌最常用的一線化療方案，其有效率可達50%以上[1]。但對于一線化療無效或進展后患者的二線化療方案選擇目前尚無統(tǒng)一標準，國際上也缺乏相關的大規(guī)模前瞻性臨床研究。本研究通過回顧性分析近年我院使用吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑二線治療晚期食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的臨床病例，對比近期療效、不良反應和生存情況，為食管癌的二線化療提供相關經(jīng)驗。

資料和方法

1 病例資料 收集2013年1月- 2014年10月在我院既往用紫杉類聯(lián)合鉑類一線化療無效或進展后二線使用吉西他濱或者氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌患者的臨床資料。納入標準：1)年齡＞18周歲；2)經(jīng)細胞學或組織病理學檢查確診為ESCC；3)經(jīng)胸腹部增強CT、全身骨掃描、頭顱增強CT檢查、淺表淋巴結超聲等檢查，根據(jù)NCCN制訂的分期方法判定為晚期(Ⅳ)不適宜手術的ESCC；4)既往接受紫杉醇聯(lián)合鉑類一線方案化療無效或腫瘤進展；5)根據(jù)實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版至少有1個可測量病灶；6)美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分0 ～ 2分，預計生存期≥3個月；7)治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查無明顯異常，并簽署化療知情同意書；8)病歷資料完整。共納入57例，其中男性51例，女性6例，年齡40 ～71歲，中位年齡為56歲。患者一般資料見表1。

2 分組與治療 57例中使用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療31例，使用氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑治療26例(其中替吉奧20例，卡培他濱6例)。化療前對所有患者行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸部CT、腹部增強CT或者超聲、食管鋇劑或者胃鏡、淺表淋巴結超聲檢查；每周期化療前行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查。化療方案：吉西他濱組(31例)：吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注，d1、d8；順鉑70 mg/m2靜脈滴注，d1，3周為1個療程。氟尿嘧啶組(26例)：順鉑70 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱1 000 mg/(m2·次)，早晚各口服1次，連用2周，之后停藥1周，3周為1個療程；或者替吉奧80 mg/(m2·d)，分2次服用，連用2周，之后停藥1周，3周為1個療程。化療期間給予水化及止吐處理。每2個周期結束后全面評價療效，如果2周期內(nèi)病情明顯進展，則停止化療。

3 療效評價與不良反應評估 近期療效評價根據(jù)RECIST 1.1版，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。總生存時間(overall survival，OS)是指從二線化療開始至患者死亡或末次隨訪時間(月)。無進展生存時間(progression free survival，PFS)是指從二線化療開始至疾病進展或患者死亡的時間(月)。有效率(response rate，RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，不良反應按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準分為0 ～Ⅳ度。

4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。臨床基線資料組間比較，連續(xù)性變量采用t檢驗，分類變量采用χ2檢驗。率和近期療效的比較運用χ2檢驗。PFS、OS采用Kaplan-Meier法分析并繪制生存曲線，組間比較采用Log-Rank檢驗。

結 果

1 兩組患者一般資料比較 化療前吉西他濱組與氟尿嘧啶組在年齡、性別、分化程度、腫瘤部位、轉移部位等一般情況上差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 57例ESCC患者一般資料Tab. 1 General clinical parameters of 57 patients with ESCC (n, %)

2 兩組近期療效比較 吉西他濱組CR 0例，PR 6例，SD 12例，PD 13例，RR為19.4%，DCR為58.1%；氟尿嘧啶組CR 0例，PR 5例，SD 9例，PD 12例，RR為19.2%，DCR為53.8%。兩組差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

3 兩組遠期療效比較 采用電話方式進行隨訪，隨訪至2014年12月31日。吉西他濱組中位PFS為3.04個月(95% CI：2.39 ～ 3.69)，氟尿嘧啶組中位PFS為4.36個月(95% CI：2.69 ～ 6.03)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.934，P=0.164)(圖1)。吉西他濱組中位OS為6.04個月(95% CI：4.87 ～ 7.21)，氟尿嘧啶組的中位OS為7.64個月(95% CI：3.88 ～ 11.93)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.252，P=0.263)。見圖2。

4 兩組的不良反應情況比較 兩組主要不良反應均為骨髓抑制和惡心、嘔吐，且多為1 ～ 2級，3 ～4級骨髓抑制和惡心、嘔吐的發(fā)生率較低，吉西他濱組3級以上不良反應8例(25.8%)，氟尿嘧啶組3級以上不良反應7例(26.9%)。吉西他濱組中19例(61.3%)有惡心嘔吐癥狀，其中3級以上2例(6.5%)；16例(51.6%)白細胞下降，其中3 ～ 4級白細胞下降3例(9.7%)；血小板下降8例(25.8%)，其中3 ～ 4級5例(16.1%)。而氟尿嘧啶組中14例(53.8%)有惡心嘔吐癥狀，其中3級以上3例(11.5%)；10例(38.5%)白細胞下降，均為1 ～ 2級；血小板下降8例(30.8%)，其中4例(15.4%)為3 ～4級。兩組不良反應差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，未發(fā)生與治療相關的死亡。見表3。

表2 吉西他濱組和氟尿嘧啶組近期療效比較Tab. 2 Recent efficacy of gemcitabine and fluorouracil group (n)

表3 吉西他濱組和氟尿嘧啶組患者不良反應情況Tab. 3 Adverse reaction of gemcitabine and fluorouracil group (n,%)

圖 1 吉西他濱與氟尿嘧啶類聯(lián)合順鉑二線治療晚期食管鱗癌的PFS曲線Fig. 1 PFS curve of gemcitabine or fluorouracil combined with cisplatin as second-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma

圖 2 吉西他濱與氟尿嘧啶類聯(lián)合順鉑二線治療晚期食管鱗癌的生存曲線Fig. 2 OS curve of gemcitabine or fluorouracil combined with cisplatin as second-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma

討 論

食管癌二線化療的文獻報道多為單中心小樣本的臨床研究，病例數(shù)相對較少，化療有效率較低，僅有約40%的患者在接受一線化療進展后行二線化療[2]。Song和Zhang[3]報道多西他賽二線治療晚期食管鱗癌85例，有效率為24.7%，疾病控制率為56.5%，中位PFS為3.5個月，中位OS為5.5個月。Li等[4]報道多西他賽聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期食管鱗癌30例，PFS為3.0個月，OS為8.3個月。Akutsu等[5]報道了S-1單藥治療既往行化療或者放化療后的食管鱗癌患者20例，治療后CR 1例，PR 4例，SD 7例，PD 8例，中位PFS為100 d，1年生存率為30.5%，中位OS為330 d。Burkart等[6]報道了CPT-11單藥治療晚期食管癌，其近期有效率達36%。劉婕等[7]報道了伊立替康聯(lián)合鉑類(順鉑/奧沙利鉑)二線治療35例晚期食管癌，PR 8例，SD 12例，RR為22.8%，DCR為57.1%，中位PFS為2.7個月，中位OS為7.3個月。楊守梅等[8]報道了順鉑，奈達鉑聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療復發(fā)轉移食管癌，共有30例入組，RR為36.7%，DCR為63.3%，PFS為4.3個月，中位生存時間為8.9個月。

吉西他濱是一種嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥物，其主要代謝物在細胞內(nèi)參入DNA，作用機制和阿糖胞苷相近，主要作用于G1/S期，除此之外，還對核苷酸還原酶具有抑制作用，從而抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效的作用[9]。吉西他濱的抗瘤譜廣，對大多數(shù)實體瘤均有一定療效，在胰腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌均顯示出與紫杉醇相似的療效，而在食管癌方面的研究及臨床報道較少。2005年Kroep等[10]報道了一項使用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療食管癌的Ⅱ期研究，RR為41%，中位生存期為9.8個月，但是該方案的Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制較高，白細胞下降率為75%，粒細胞下降83%，血小板下降67%。Millar等[11]報道了42例晚期轉移性食管癌患者參與的Ⅱ期研究，結果似乎對鱗癌更有效。近年來，國內(nèi)也有單中心小樣本使用吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期食管癌的研究，張蕾等[12]的研究顯示，GP組有效率為70.8%(17/24)例，中位生存時間為22.6(12.8 ～ 32.4)個月。

替吉奧和卡培他濱都是口服的氟尿嘧啶類抗癌藥物。替吉奧是替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(Oxo)按1∶0.4∶1的摩爾比組成的，可以使替加氟在血漿和腫瘤組織內(nèi)生成的5-Fu的有效濃度保持更長時間，并減少5-Fu對胃腸道產(chǎn)生的毒性作用[13]。卡培他濱為氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服后需在體內(nèi)活化方可起效。與正常組織相比，卡培他濱在腫瘤組織內(nèi)5-Fu濃度顯著提高。由于卡培他濱本身與5’-DFCR、5’-DFUR并無明顯細胞毒作用，只有轉化成5-Fu后才能起作用，所以具有一定的選擇性，不良反應較低[13]。Akutsu等[5]報道S1用于二線或者三線治療晚期食管鱗癌，中位PFS為100 d，1年生存率為30.5%，中位OS為330 d。

晚期食管癌二線化療的目的是延長患者生命、改善生活質量，經(jīng)過一線化療進展的食管癌患者的體能狀態(tài)和治療耐受性較差，二線化療療效較一線化療差。本研究中氟尿嘧啶組26例可評價的近期療效中，無CR者，PR者5例，SD者9例，PD者12例，RR為19.2%，DCR為53.8%，中位PFS為4.36個月，中位OS為7.64個月，與楊守梅等[8]報道的雙鉑(順鉑，奈達鉑)聯(lián)合氟尿嘧啶組比較，ORR及DCR率低，中位PFS及OS相仿。吉西他濱組中，31例可評價近期療效，CR 0例，PR 6例，SD 12例，PD 13例，化療的RR為19.4%，DCR為58.1%，中位PFS為3.04個月，中位OS為6.04個月，兩組的不良反應均可耐受，主要表現(xiàn)是骨髓抑制及胃腸道反應。兩組的疾病控制率不是很高，但DCR均達到50%以上，可見上述兩個方案化療主要是通過控制疾病進展而延長疾病穩(wěn)定時間，從而延長生存期，對于晚期一線化療無效和進展的、一般狀況較好、化療耐受性好的患者可以考慮使用。但是由于本文只分析了單中心的病例，樣本量較少，在后續(xù)研究中需要擴大樣本量，以便分層分析和多因素回歸分析，從而進一步篩選出治療獲益人群及獲取影響生存的預后因素，從而更好地指導臨床實踐。

1 閆瀅， 胡冰. 紫杉醇在晚期食管癌治療中的研究進展［J］. 腫瘤研究與臨床， 2011， 23（10）： 715-718.

2 Thallinger CM， Raderer M， Hejna M. Esophageal cancer： a critical evaluation of systemic Second-Line therapy［J］. J Clin Oncol，2011， 29（35）： 4709-4714.

3 Song Z， Zhang Y. Second-line docetaxel-based chemotherapy after failure of fluorouracil-based first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma［J］. Onco Targets Ther，2014， 7：1875-1881.

4 Li XY， Lin W， Wang HB， et al. Phase II trial of second-line chemotherapy with docetaxel and capecitabine in advanced esophageal squamous cell carcinoma［J］. Medical Oncology， 2013， 30（4）：746.

5 Akutsu Y， Kono T， Uesato M， et al. S-1 monotherapy as second- or Third-Line chemotherapy for unresectable and recurrent esophageal squamous cell carcinoma［J］. Oncology， 2013， 84（5）： 305-310.

6 Burkart C， Bokemeyer C， Klump B， et al. A phase II trial of weekly irinotecan in cisplatin-refractory esophageal cancer［J］. Anticancer Res， 2007， 27（4C）： 2845-2848.

7 劉捷，范南峰，李惠，等.含伊立替康方案二線治療35例晚期食管癌的臨床觀察［J］.福建醫(yī)藥雜志，2014，36（5）：87-90.

8 楊守梅，尉浩兵，李世偉，等.雙鉑聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療復發(fā)轉移食管癌研究［J］.腫瘤學雜志，2014，20（9）：739-741.

9 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］. 5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：830-832.

10 Kroep JR， Pinedo HM， Giaccone G， et al. Phase II study of cisplatin preceding gemcitabine in patients with advanced oesophageal cancer［J］. Ann Oncol， 2004， 15（2）：230-235.

11 Millar J， Scullin P， Morrison A， et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in locally advanced/metastatic oesophageal cancer［J］. Br J Cancer， 2005， 93（10）：1112-1116.

12 張蕾，鄭義同，莊明，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌的臨床觀察［J］.腫瘤，2012，32（11）：925-928.

13 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］. 5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：836-846.

Comparative analysis of gemcitabine or fluorouracil combined with cisplatin as second-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma

YAN Xiaojie, XIA Xueming, LIU Qinlan, FANG Hui, BAI Li
No.1 Department of Medical Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

BAI Li. Email: baili_0795@163.com

ObjectiveTo observe and compare the efficacy and safety of gemcitabine or fluorouracil combined with cisplatin in the second-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma.MethodsClinical data about advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) patients from January 2013 to October 2014 who received gemcitabine or fluorouracil combined with cisplatin as second-line chemotherapy in our hospital after failure to chemotherapy were retrospectively analyzed, its adverse reactions and curative effect were evaluated.ResultsFifty-seven patients were evaluated. The response rates were 19.4% and 19.2%, the disease control rates were 58.1% and 53.8%, the median progression-free survival (PFS) were 3.0 (2.39-3.69) months and 4.4 (2.69-6.03) months, and the median overall survival (OS) were 6.0 (4.87-7.21) months and 7.6 (3.88-11.93) months in gemcitabine group and fluorouracil group, respectively, with no significant difference (P＞0.05). Toxicity was tolerable, and major adverse events were myelosuppression, nausea and vomiting in two groups.ConclusionGemcitabine or fluorouracil combined with cisplatin as the second-line chemotherapy is effective in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma.

gemcitabine; fluorouracil; chemotherapy; esophageal neoplasms; squamous cell carcinoma

R 735.1

A

2095-5227(2015)06-0607-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.023

時間：2015-03-27 14:41

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150327.1441.001.html

2015-02-10

閆曉杰，女，碩士。研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤的綜合治療。Email: yanxiaojie1221@126.com

白莉，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導師。Email: baili _0795@163.com