鼻腔NK/T細胞淋巴瘤螺旋斷層放射治療療效觀察

曲寶林，孟玲玲，俞 偉，蔡博寧，徐壽平，解傳濱，歐光明，馮林春，馬 林

解放軍總醫院 放療科，北京 100853

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤螺旋斷層放射治療療效觀察

曲寶林，孟玲玲，俞 偉，蔡博寧，徐壽平，解傳濱，歐光明，馮林春，馬 林

解放軍總醫院 放療科，北京 100853

目的研究鼻腔NK/T細胞淋巴瘤螺旋斷層放射治療后的臨床療效及不良反應。方法對2008年8月- 2013年4月我科收治的25例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者進行螺旋斷層放射治療，該組中3例未行化療，1例行同步放化療，2例放療后行序貫化療，其余患者均行1～2周期誘導化療后行放療再行序貫化療。所有患者的化療方案均以CHOP-L方案(環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松+左旋門冬酰胺酶)為主，化療總周期數均為1～7次，中位化療周期數為4次。放療均采用螺旋斷層放射治療，劑量GTV DT 50～56 Gy(中位劑量50 Gy)，單次劑量2～2.78 Gy，CTV劑量范圍DT 36 ～50 Gy(中位劑量40 Gy)，單次劑量1.6～2 Gy。結果25例放療后達到完全緩解(complete remission，CR) 14例，部分緩解(partial response，PR) 4例，穩定(stable disease，SD) 3例；2例失訪，2例放療后1個月內死亡。患者總有效率(CR + PR)為78.3%，2年總生存率為92%，平均生存期55.3個月(95%置信區間49.0～61.5個月)。放療后大部分患者出現不同程度的口干及味覺改變癥狀，少部分出現視力或聽力下降，未出現腦損傷癥狀。結論相對于常規調強放射治療，鼻腔NK/T細胞淋巴瘤螺旋斷層放射治療的臨床療效更優，不良反應更少。

鼻腔；NK/T細胞淋巴瘤；螺旋斷層；放射治療

原發鼻腔非霍奇金淋巴瘤(nasal NK/T cell lymphoma，NHL)是亞洲、拉丁美洲和南美洲較常見的惡性淋巴瘤，NK/T細胞淋巴瘤是一種特殊類型的鼻腔NHL。在中國，鼻腔NHL是韋氏環以外最常見的結外NHL，占全部惡性淋巴瘤的2% ～10%[1]。臨床表現為鼻腔腫瘤壞死性改變，以中青年男性多見，男女比例為2～4∶1。在亞洲，67%～98%的患者在診斷時為局限性ⅠE～ⅡE期，較少有區域淋巴結以及遠處轉移[1]。放射治療是早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的主要治療手段，但有些患者對化療抗拒，晚期預后差。曾有研究表明，綜合治療與單純放療療效相仿，并未提高生存率，也未改善預后[2]。隨著影像學和放療技術及設備的快速發展，20世紀90年代和21世紀初，陸續開展了三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、適形調強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)及螺旋斷層調強(helical tomotherapy，HT)。2007年我院引進國內首臺HT設備。本文回顧性分析25例接受HT治療的鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者的療效及不良反應，為臨床實踐提供參考。

資料和方法

1 臨床資料 2008年8月- 2013年4月我科共收治55例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者行放療，其中行HT放療且病歷資料完整25例，KPS評分均＞80。患者的臨床特征見表1。所有患者原發病灶均位于鼻腔。根據Ann Arbor分期行臨床分期，并根據侵犯范圍將ⅠE期進一步分為局限ⅠE期(腫瘤局限于鼻腔)和廣泛ⅠE期(腫瘤侵出鼻腔直接侵犯鄰近器官或結構，但無淋巴結或遠處器官轉移)。

2 化療情況 HT組中3例未行化療，1例行同步放化療，2例放療后行序貫化療，其余患者均行1 ～2周期誘導化療后行放療再行序貫化療。所有患者的化療方案均以CHOP-L方案(環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松+左旋門冬酰胺酶)為主，化療總周期數均為1～ 7次，中位化療周期數為4次。

3 放療方法 所有患者均予仰臥位熱塑頭膜固定，之后行CT模擬定位，掃描上界為頭頂、下界為隆突，掃描層厚3 mm。HT的劑量率為860 cGy/ min，葉片寬度6.25 mm，使用6 MV X線照射。腫瘤靶區體積(gross tumor volume，GTV)即為可見病灶。若化療后可見腫瘤已消退，則勾畫臨床靶區體積(clinical target volume，CTV)，包括瘤區及可能存在潛在播散的相鄰組織器官(如鼻咽部、上腭和副鼻竇等)，若腫瘤局限于一側鼻腔，未侵犯鄰近器官或組織結構，CTV應包括雙側鼻腔、雙側前組篩竇、硬腭和同側上頜竇；腫瘤超出鼻腔時，CTV應擴大至受累的鄰近器官或結構；若已明確頸淋巴結轉移，則同時做頸部預防性照射。CTV向各個方向均勻外擴3 mm形成計劃靶體積(planning target volume，PTV)。本組患者中GTV劑量DT 50～56 Gy(中位劑量50 Gy)，單次劑量2 ～2.78 Gy，CTV劑量范圍DT 36～50 Gy(中位劑量40 Gy)，單次劑量1.6～2 Gy；僅勾畫CTV的患者劑量均為50 Gy/25 F。

4 療效及不良反應評價標準 放療結束1個月后復查評價療效。根據1979年WHO標準評價近期療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)。總生存期為放療結束至末次隨訪或死亡的時間。放射反應或損傷評價按美國腫瘤放射治療協作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)早期和晚期放射反應標準評分。急性不良反應包括口干、吞咽疼痛、吞咽困難、皮膚和黏膜反應。晚期放射損傷包括口干、味覺改變、視力下降、聽力下降和腦損傷等。

5 隨訪 放療后定期門診復查，2年內每3個月復查1次，2～5年內每6個月復查1次，5年以上每年復查1次。采用電話隨訪，隨訪時間從放療結束之日開始計算，截止日期為2013年8月28日。電話隨訪內容包括患者目前狀況、近期復查時間和結果，有無放療反應及反應出現時間和反應程度；若患者死亡，詢問死亡原因及時間。

結 果

1 隨訪情況 截止2013年8月28日，2例中途失訪，失訪患者最后隨訪時間為放療后36個月和60個月，失訪原因為隨訪電話變成空號。2例放療后1個月內死亡。隨訪率為92%，隨訪時間為1 ～50個月，中位隨訪時間為29個月。

2 療效 1例因無法耐受放療反應，放棄最后3次放療，其余患者均按計劃完成放療。25例放療后達到CR 14例、PR 4例、PD 3例，死亡2例，失訪2例。患者的總有效率(CR + PR)為78.3%。截止最后一次隨訪，本組患者中目前未出現轉移或復發。

3 生存率 本組患者2年總生存率為92%，平均生存期55.3個月(95%置信區間49.0～61.5個月) (圖1)。死亡2例，1例放療后1個月病情惡化死亡，1例放療后1個月因持續低燒并出現全身衰竭死亡。

4 不良反應 放療期間3例因系統原因血常規結果丟失，1例出現嚴重骨髓抑制，放療期間主要出現射野皮膚、口咽部黏膜及唾液腺等急性放療反應，所有患者均未出現1級以上急性皮膚反應，個別患者出現2級唾液腺及口咽部黏膜反應(表2)。放療后6個月出現的反應定義為晚期反應。在隨訪成功且放療后生存期超過6個月的19例患者中，大部分患者出現不同程度的口干及味覺改變癥狀，少部分患者出現視力或聽力下降，未出現腦損傷癥狀(表3)。

圖 1 25例患者放療后生存曲線圖Fig. 1 Overall survival curve of 25 patients

表2 放療急性不良反應Tab.2 Acute toxicities during irradiation (n, %)

表3 晚期放療反應Tab. 3 Late toxicities after irradiation (n, %)

討 論

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤以血管中心性病變為主要病理特征，與EB病毒有關，臨床上以鼻腔腫瘤壞死性改變多見，診斷時常為局限性Ⅰ～Ⅱ期，較少有區域淋巴結轉移。鼻腔NK/T對化療不敏感，放射治療是早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的主要治療手段，較高照射劑量和擴大照射野有助于提高局控率。無預后不良因素的局限性ⅠE期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤可單純放療，ⅠE期伴有預后不良因素患者和ⅡE期患者建議放療后化療，Ⅲ期及以上患者應以化療為主，并輔以局部病灶放療。多項研究表明，鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的中位放療總劑量為50～58 Gy[3-5]，多項大宗回顧性研究曾報道，照射劑量≥50 Gy能取得較好局部控制率[6-7]。中國醫學院科學院腫瘤醫院的研究表明，Ⅰ～Ⅱ期患者5年總生存率為46%～78%[1]。早期鼻腔NK/ T細胞淋巴瘤的患者可長期生存，因此我們既要提高此類患者的生存率，也要重視改善放療后患者的生存質量。

放療最理想的治療計劃是既要給予靶區盡可能高的照射劑量以達到根治的目的、又要最大限度地降低周圍正常組織的受照射體積和劑量，因為放療反應和并發癥的發生與照射劑量及照射體積密切相關。HT是2005年美國率先用于臨床治療的一種圖像引導調強放療技術，它采用6MV X線將靶區螺旋分割成薄薄的斷層，360°逆向運用CT原理對層內任何部位腫瘤進行高精度照射，劑量分布既具有高度適形性，又具有高度均勻性，遠勝過一般的調強計劃[8]。曾有學者對HT和IMRT在頭頸部腫瘤的劑量學進行了研究[9]，結果顯示，HT在劑量學方面比IMRT更具優勢。Tomita等[10]曾專門針對鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者進行了3D-CRT計劃與HT計劃劑量學的比較，結果顯示，3D-CRT和HT的V95%、CI95%和HI分別為84.5±2.7和99.0±0.9(P＜0.000 1)、1.56±0.33和1.51±0.20(P=0.71)、0.29±0.06和0.046±0.022(P＜0.000 1)，可見在鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的患者中HT的V95%和HI均明顯優于3D-CRT。我科也曾對鼻腔NK/T細胞淋巴瘤HT與IMRT進行了劑量學研究，結果顯示HT組平均適形度指數為0.81，平均均勻性指數為1.08，均明顯好于IMRT組(平均適形度指數為0.71，平均均勻性指數為1.12)(P＜0.05)，HT組晶體、腮腺和腦干的最大劑量與平均劑量均小于IMRT組[11]。

HT劑量學的優勢能否在鼻腔NK/T細胞淋巴瘤臨床治療中體現，目前為止鮮有學者進行研究。本研究的21例有復查資料的患者中，總有效率(CR + PR)為81.0%。早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者接受單純放療或放化療能取得70%～94%的CR率[12]。而本研究中放療后CR率僅為60.9%(14/23)，考慮與復查資料不完整且病人例數少有關。本組患者2年總生存率為92%，平均生存期55.3個月(95%置信區間49.0～61.5個月)。Kim等[13]曾報道，Ⅰ～Ⅱ期行放化療的鼻腔NK/T患者3年生存率為86%[13]，與本研究結果相近。回顧本組中死亡的2例患者，1例為ⅡE期，在放療前行1周期CHOP-L方案誘導化療，放療時白細胞曾出現4度降低，經對癥處理白細胞升高后完成放療，但放療后1個月因體質差死亡，考慮與患者骨髓抑制嚴重有關；另1例為ⅣE期，在確診時即發現肝轉移，患者年齡較大(65歲)，未行化療，計劃給予DT 50 Gy/25 F，但患者放療過程中出現2度口干及咽痛，自覺無法耐受放療反應而放棄最后3次放療，且在放療后1個月因持續低燒、多系統衰竭死亡。

在急性放療反應方面，僅1例放療期間出現白細胞下降4度，其余均無＞2度骨髓抑制。而Yamaguchi等[14]對33例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者行3D-CRT并聯合化療的治療，白細胞、血小板及血紅蛋白均有3度和4度減少。急性放療反應主要表現為皮膚反應、口干及咽痛，本研究中皮膚無反應＞1度者，而Wang等[15]對鼻腔NK/ T細胞淋巴瘤患者行IMRT治療(PTV給予DT 50 Gy/25 F，可見腫瘤加量5～10 Gy)中則出現了16.7%的2度皮膚急性反應。本研究中出現2度口干者16%，與Wang等[15]研究結果相近(16.7%)，但0度口干者(28%)比Wang的多(16.7%)。本研究中無＞2度吞咽困難者，Wang等[15]的研究中有1例出現3度吞咽困難，本研究的2度吞咽困難也比該研究者的少(16% vs 26.2%)。可見與IMRT相比，HT可在一定程度上減少放療急性反應的程度和發生率。

本研究中最常見的晚期放療反應包括口干及味覺改變。鄭璐等[5]曾對接受IMRT的鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者進行了研究，結果顯示，未出現口干的患者比本研究少(42.9% vs 47.4%)，而1度和2度口干者均要比本研究多(42.9% vs 42.1%，14.3% vs 10.5%)。在晚期味覺改變方面，鄭璐的研究中未出現味覺改變的患者比本研究少(42.9% vs 52.7%)，1度味覺改變比本研究多(50.0% vs 36.8%)，但2度味覺改變比本研究少(7.1% vs 10.5%)。本研究中晚期視力及聽力下降出現較少，僅2例出現視力減退(1度和2度各1例)，3例出現聽力下降(1度2例和2度1例)。所有晚期反應均未出現＞2度的嚴重反應。HT可在一定程度上改善鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者晚期放療反應情況。

HT作為新興的放療方式，已引起人們廣泛關注，特別是其在頭頸部腫瘤的應用，已得到大量臨床醫生的認可。本研究的結果顯示，HT在近期療效及遠期生存率上均可帶來較滿意的結果，在此基礎上，與IMRT相比，HT可在一定程度上改善急性及晚期放療反應的發生率及程度。但HT在上述幾方面是否能與IMRT產生顯著性差異，還需進一步觀察并積累大量臨床資料。本研究的結果可為臨床治療的選擇提供依據，希望HT能為更多鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的患者帶來福音。

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Clinical study for patients with nasal NK/T cell lymphoma treated by tomotherapy

QU Baolin, MENG Lingling, YU Wei, CAI Boning, XU Shouping, XIE Chuanbin, OU Guangming, FENG Linchun, MA Lin
Department of Radiation Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

ObjectiveTo study the clinical curative effect and adverse reaction of the nasal NK/T cell lymphoma treated by tomotherapy.MethodsOf the 25 cases with nasal NK/T cell lymphoma treated by tomotherapy in our hospital from August 2008 to April 2013, three patients had no chemotherapy, 1 case underwent concurrent chemotherapy and radiotherapy, 2 cases underwent sequential chemotherapy after radiotherapy, the rest of the patients were performed 1-2 sequential chemotherapy cycle induction chemotherapy after radiotherapy. All patients were given priority to CHOP-L scheme chemotherapy, with the total chemotherapy cycles of 1-7 times and the median cycles of chemotherapy for 4 times. Tomotherapy were performed in patients with the GTV DT of 50 - 56 Gy (median dose 50 Gy) and the single dose of 2 - 2.78 Gy, CTV DT of 36 - 50 Gy (median dose 40 Gy) and the single dose of 1.6 - 2 Gy.ResultsOf all the 25 patients after radiotherapy, 14 cases reached to CR, 4 cases reached to PR, 3 cases reached to PD, 2 cases lost of follow-up, 2 patients died within a month after radiotherapy. The total effective rate of (CR + PR) was 78.3%, and the total 2 years survival rate was 92% with the average survival period of 55.3 months (95% CI: 49.0 to 61.5 months). Different degree of dry mouth and taste change symptoms occurred in most patients after radiotherapy, with vision or hearing loss in a small number of patients and brain damage symptoms in no patients.ConclusionBetter clinical effect and lower side reaction are observed in nasal NK/T cell lymphoma patients treated with tomotherapy.

nasal cavity; NK/T cell lymphoma; tomotherapy; Radiotherapy

R 733

A

2095-5227(2015)03-0243-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.03.012

時間：2014-12-10 09:09

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141210.0909.003.html

2014-09-04

曲寶林，男，博士，副主任醫師。研究方向：腫瘤的放射治療。Email: qubl@sohu.com

The first author: QU Baolin. Email: qubl@sohu.com