晚期胃癌應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU一線方案化療引起的中性粒細(xì)胞減少與療效和生存的相關(guān)性

王艷榮，陳 楊，石 燕，茅 慧，陳 麗，戴廣海

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，北京 100853

晚期胃癌應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU一線方案化療引起的中性粒細(xì)胞減少與療效和生存的相關(guān)性

王艷榮，陳 楊，石 燕，茅 慧，陳 麗，戴廣海

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，北京 100853

目的探討晚期胃癌一線應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU方案(DCF方案)化療引起的中性粒細(xì)胞減少(chemotherapyinduced neutropenia，CIN)程度與療效和生存的相關(guān)性。方法回顧性分析2007 - 2012年在我院病理科診斷為胃癌的無法手術(shù)、有可評估病灶且接受一線DCF方案化療至少2周期，但不超過6周期的患者臨床資料。根據(jù)美國癌癥研究所常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)4.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 4.0)將CIN分為G0、G1/2、G3、G4組。G0為無中性粒細(xì)胞抑制組，G1/2為輕度中性粒細(xì)胞抑制組，G3為中度中性粒細(xì)胞抑制組，G4為重度中性粒細(xì)胞抑制組。了解化療期間CIN程度與化療療效及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果與G0組相比，G1/2組可降低48%疾病進(jìn)展風(fēng)險(HR=0.52，95% CI：0.44 ～0.69)，G3組可降低31%(HR=0.69，95% CI：0.37～0.89)，G4組可降低25%(HR=0.75，95% CI：0.46～0.98)；與G0組相比，G1/2組可降低41%死亡風(fēng)險(HR=0.59，95% CI：0.49～0.72)，G3組可降低29%(HR=0.71，95% CI：0.52～0.90)，G4組可降低26%(HR=0.74，95% CI：0.46～0.93)。CIN G0組客觀緩解率(objective response rate，ORR)為13.3%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為33.3%；G1/2組ORR為53.7%，DCR為75.9%；G3組ORR為45.5%，DCR為68.2%；G4組ORR為10.5%，DCR為57.9%。4組DCR和ORR的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中G1/2組療效最佳。結(jié)論晚期胃癌患者化療中出現(xiàn)G1/2級CIN預(yù)示著更好的療效和預(yù)后，而G0級療效及預(yù)后最差，提示此組患者化療藥物或許未達(dá)到最佳有效劑量，另外G4級療效和預(yù)后并未優(yōu)于G3級。監(jiān)測中性粒細(xì)胞水平有利于早期療效評估及預(yù)后判斷，并有助于調(diào)整化療藥物劑量。

胃癌；化療不良反應(yīng)；中性粒細(xì)胞減少

胃癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因，多數(shù)患者就診時已屬晚期，失去手術(shù)機(jī)會[1]。因此，化療成為晚期胃癌主要的治療方法[2]。血液學(xué)毒性是許多細(xì)胞毒性化療藥物的主要劑量限制性毒性[3]。接受化療的病人在治療過程中會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中中性粒細(xì)胞減少最常見。近年來，已經(jīng)有大量的研究報道化療引起的中性粒細(xì)胞減少與療效和生存密切相關(guān)，例如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗癌等，并有專家提出以適度中性粒細(xì)胞減少的出現(xiàn)為基準(zhǔn)進(jìn)行化療藥物的調(diào)整[4-7]。本文主要探討晚期胃癌一線應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU方案(DCF方案)化療引起的中性粒細(xì)胞減少(chemotherapy-induced neutropenia，CIN)程度與療效和生存的相關(guān)性。

資料和方法

1 一般資料 2007年1月- 2012年12月在我院病理科診斷為胃癌且無法手術(shù)的晚期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)證實(shí)為胃癌，年齡＜75歲，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法手術(shù)的晚期患者，確診后未曾接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞75歲、接受過其他方案化療、接受過胃癌手術(shù)、肝腎功能異常和骨髓異常[6]。共納入患者110例，年齡25～75歲，男90例、女20例，其他病理生理特征見表1。該研究通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2 化療方案 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦轉(zhuǎn)移性或晚期胃癌一線化療選擇DCF或ECF方案，但中性粒細(xì)胞減少是多西他賽最常見的不良反應(yīng)，故本研究所納入的患者均接受一線DCF方案化療至少2周期(多西他賽75 mg/m2靜滴d1，順鉑75 mg/m2靜滴d1，氟尿嘧啶750 mg/m2靜滴d1～5；21 d為1周期)；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分；肝腎功能正常，有足夠的骨髓儲備功能(白細(xì)胞＞4×109且＜10×109，中性粒細(xì)胞＞2×109，血小板＞10×109，血紅蛋白＞10 g/L)。根據(jù)最新美國NCCN指南胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期，在患者每次入院開始化療前進(jìn)行血液中性粒細(xì)胞水平的檢測，并采集患者其他病理情況、ECOG評分等。每3周為1個化療周期，每2個周期進(jìn)行1次全面復(fù)查，包括常規(guī)腹部CT、肺部CT、盆腔CT等。當(dāng)疾病進(jìn)展或者完成6個周期DCF化療時，該方案結(jié)束。

3 中性粒細(xì)胞減少水平分級 取患者化療期間出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞最低水平進(jìn)行分析，中性粒細(xì)胞減少的情況按美國癌癥研究所常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 4.0)進(jìn)行分級[6]：G0級，＞2.0×109；G1級，(1.5～2.0)×109；G2級，(1.0～1.5)×109；G3級，(0.5 ～1.0)×109；G4級，＜0.5×109。G0為無中性粒細(xì)胞抑制組，G1/2為輕度中性粒細(xì)胞抑制組，G3為中度中性粒細(xì)胞抑制組，G4為重度中性粒細(xì)胞抑制組。所有患者化療前禁止預(yù)防性使用促中性粒細(xì)胞升高白細(xì)胞。

4 療效評價 按實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版分為完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病情進(jìn)展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。以CR+PR計算客觀緩解率(objective response rate，ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR)[8-9]。

表1 晚期胃癌患者臨床資料及化療后中性粒細(xì)胞減少分級Tab. 1 Baseline demographics and clinical characteristics in subgroups (n)

5 預(yù)后評價 計算患者無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)來評價預(yù)后，PFS定義為從化療開始至疾病進(jìn)展或末次隨訪時間，OS定義為化療開始至死亡或末次隨訪時間[8]。隨訪截止時間為2014年1月1日，中位隨訪時間51.8個月。

6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，兩樣本中位數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；兩樣本率的比較用χ2檢驗；影響生存率的危險因素分析采用單因素及多因素Cox回歸分析，生存率的比較采用Log-Rank檢驗及K-M生存曲線法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者基本臨床資料 110例患者，其中男性90例(82%)，女性20例(18%)；中位年齡55(20～75)歲；合并肝轉(zhuǎn)移55例；合并1～2個部位轉(zhuǎn)移53例，3個及以上部位轉(zhuǎn)移57例。G0級患者15例，G1/2級患者54例，G3級患者22例，G4級患者19例。不同分級之間的性別、年齡、病理分級、體表面積、ECOG評分、Her-2擴(kuò)增情況、肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位等無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。見表1。

2 中性粒細(xì)胞抑制與生存之間的單因素統(tǒng)計分析截止2014年1月1日，全部患者中位PFS為6.0個月(95% CI：5.5～6.5個月)，OS為12.7個月(95% CI：11.2～14.2個月)。經(jīng)單因素分析顯示，病理分級、KPS評分、Her-2擴(kuò)增情況、肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位、中性粒細(xì)胞抑制為PFS和OS的顯著影響因子。見表2，圖1。

3 中性粒細(xì)胞抑制與生存之間的多因素統(tǒng)計分析經(jīng)Cox多因素分析，KPS評分、Her-2擴(kuò)增情況、肝轉(zhuǎn)移、化療引起的中性粒細(xì)胞減少是PFS的獨(dú)立影響因子；而有無肝轉(zhuǎn)移、CIN程度是OS的獨(dú)立影響因子。與G0級患者相比，G1/2級患者可降低73.2%疾病進(jìn)展風(fēng)險(HR=0.268，95% CI：0.123 ～0.582)，G3級患者可降低40.5%(HR=0.595，95% CI：0.368～0.720)，G4級患者可降低28.8%(HR= 0.712，95% CI：0.380～1.333)；與G0級患者相比，G1/2級患者可降低63.8%死亡風(fēng)險(HR=0.362，95% CI：0.178～0.736)，G3級患者可降低23.5% (HR=0.765，95% CI：0.448～0.997)，G4級患者可降低20.9%(HR=0.791，95% CI：0.470～1.688)(表3)。輕度骨髓抑制患者的OS＞中度骨髓抑制患者＞重度骨髓抑制患者，但都優(yōu)于無骨髓抑制患者的OS。這說明骨髓抑制和OS有關(guān)，并可以以化療導(dǎo)致的輕度骨髓抑制為衡量藥物劑量的監(jiān)測指標(biāo)。見圖2。

4 化療引起的中性粒細(xì)胞抑制與療效的關(guān)系110例患者均可評價療效，完成2個周期以上化療，中位化療時間為4個周期(2～6個周期)。4組間ORR和DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中G1/2組療效最佳。見表4。

表2 胃癌化療后CIN與無進(jìn)展生存和總生存時間之間的單因素分析Tab. 2 Univariate analysis for the association between chemotherapy-induced neutropenia and survival

表3 化療后CIN與無進(jìn)展生存和總生存時間之間的多因素分析Tab. 3 Multivariate Cox models for the association between chemotherapy-induced neutropenia and survival

表4 不同CIN程度與療效的關(guān)系Tab. 4 Relationship between efficacy and different stages of CIN (n,%)

圖 1 晚期胃癌化療后不同CIN程度與PFS(月)的關(guān)系Fig. 1 Kaplan-Meier curves of relationship between progressionfree survival for all patients and different stages of CIN

圖 2 晚期胃癌化療后不同CIN程度與OS (月)的關(guān)系Fig. 2 Kaplan-Meier curves of relationship between overall survival for all patients and different stages of CIN

討 論

近年來，越來越多的研究支持化療相關(guān)性中性粒細(xì)胞減少可以成為化療判斷是否有效的監(jiān)測指標(biāo)。化療期間發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的患者比無中性粒細(xì)胞減少者要有更好的獲益[10]。

中性粒細(xì)胞可以通過以下幾種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展：1)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)通過刺激腫瘤生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等細(xì)胞生長因子的釋放，同時抑制TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和增殖；2)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮間的黏附作用促使血管內(nèi)皮通透性增加，從而促使腫瘤的轉(zhuǎn)移；3)腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)各種黏附分子，轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞與中性粒細(xì)胞通過黏附分子結(jié)合，進(jìn)而形成瘤栓黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上完成腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。因此，中性粒細(xì)胞增多可以作為腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移的“警燈”，是提示腫瘤預(yù)后的不良因素[10-11]。通過對這一現(xiàn)象的關(guān)注，可以對我們的臨床治療起指示作用。是否可以考慮通過適度抑制中性粒細(xì)胞的免疫學(xué)功能或細(xì)胞學(xué)功能，來達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的目的？

化療是否有效主要取決于兩個方面：1)腫瘤細(xì)胞對該藥的敏感性；2)作用于腫瘤細(xì)胞的藥物劑量[12]。細(xì)胞毒性藥物具有比較窄的治療窗，藥物劑量不足往往意味著療效降低，而藥物過量往往導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng)，甚至危及生命。因此，尋求一個能夠反映細(xì)胞毒性藥物最佳劑量的可監(jiān)測指標(biāo)至關(guān)重要[13]。目前，所沿用的利用體表面積來確定細(xì)胞毒性藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量在治療上可能存在藥物劑量不足或者過量[14]。有學(xué)者提出化療藥物生物有效劑量的概念，實(shí)現(xiàn)劑量個體化。近年來的相關(guān)研究提示，化療過程中骨髓抑制的出現(xiàn)與患者是否接受足量的化療相關(guān)，和患者PFS及OS都具有明顯相關(guān)性[10]，且在臨床上通過對中性粒細(xì)胞降低水平的監(jiān)測來指導(dǎo)臨床藥物的個體化劑量確定。使多數(shù)腫瘤患者能夠接受最佳藥物劑量化療，從而獲得更好的遠(yuǎn)期療效。

本研究經(jīng)單因素分析顯示，病理分級、KPS評分、Her-2擴(kuò)增情況、肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位、中性粒細(xì)胞抑制為PFS和OS的顯著影響因子。G1/2級患者的mPFS為7.0個月，較G3、G4、G0級CIN者長(7.0 vs 6.0，P=0.008；7.0 vs 4.3，P=0.00；7.0 vs 3.5，P=0.00)。G1/2級患者mOS為16.0個月，較G3、G4、G0患者長(16.0 vs 12.2，P=0.00；16.0 vs 10.7，P=0.002；16.0 vs 7.3，P=0.00)。G1～G4級不同CIN水平患者PFS都要優(yōu)于G0級患者，但并不是中性粒細(xì)胞抑制越嚴(yán)重，預(yù)后越好，達(dá)到G1/2級CIN患者預(yù)后最好，而G4級患者預(yù)后差于G1/2、G3級患者，可能與重度中性粒細(xì)胞抑制患者并發(fā)感染、治療依從性差有關(guān)。因此，可以將化療導(dǎo)致的輕度骨髓抑制作為衡量藥物劑量是否足夠的監(jiān)測指標(biāo)。

經(jīng)多因素分析結(jié)果顯示，KPS評分、Her-2擴(kuò)增情況、肝轉(zhuǎn)移、化療引起的中性粒細(xì)胞減少是PFS的獨(dú)立影響因子；而有無肝轉(zhuǎn)移、CIN程度是OS的獨(dú)立影響因子。與G0級患者相比，G1/2級患者可降低73.2%疾病進(jìn)展風(fēng)險(HR=0.268，95% CI：0.123～0.582)，G3級患者可降低40.5% (HR=0.595，95% CI：0.368～0.720)，G4級患者可降低28.8%(HR=0.712，95% CI：0.380～1.333)；與G0級患者相比，G1/2級患者可降低63.8%死亡風(fēng)險(HR=0.362，95% CI：0.178～0.736)，G3級患者可降低23.5%(HR=0.765，95% CI：0.448～ 0.997)，G4級患者可降低20.9%(HR=0.791，95% CI：0.470 ～1.688)。輕度骨髓抑制患者的OS＞中度骨髓抑制患者＞重度骨髓抑制患者，但都優(yōu)于無骨髓抑制患者的OS。這說明骨髓抑制和OS有關(guān)，并可以化療導(dǎo)致的輕度骨髓抑制為衡量藥物劑量的監(jiān)測指標(biāo)。

110例患者均可評價療效，完成2個周期以上化療，中位化療時間為4個周期(2～6個周期)。CR 0例，PR 43例，SD 29例，PD 38例，ORR 39.0%，DCR 65.0%(ORR=PR + CR，DCR=CR + PR + SD)。CIN G0組ORR為13.3%，DCR為33.3%；G1/2組的ORR為53.7%，DCR為75.9%；G3組的ORR為45.5%，DCR為68.2%；G4組的ORR為10.5%，DCR為57.9%。4組間ORR和DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中G1/2組療效最佳。

對于晚期胃癌患者，化療過程中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少者預(yù)后要優(yōu)于未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少者。其中，G1/2級CIN預(yù)示著更好的療效和預(yù)后，而G0級預(yù)后最差，說明此組化療劑量不足，然而G4級CIN與G3級相比，并沒有表現(xiàn)出更好的療效和預(yù)后，可能和嚴(yán)重中性粒細(xì)胞抑制發(fā)生后，相關(guān)并發(fā)癥以及由此導(dǎo)致患者治療的依從性降低、治療的療程和劑量發(fā)生改變有關(guān)[15]。故監(jiān)測中性粒細(xì)胞水平有利于療效評估及預(yù)后判斷[16-19]。本研究所得結(jié)論與日本學(xué)者Yamanaka等[6]2007年所報道的結(jié)果相符，這為我們尋找更可靠的評估化療療效的指標(biāo)開拓了更廣闊的思路，不應(yīng)該單純依靠體表面積來評估化療劑量是否足夠，而以達(dá)到G1/2級CIN為標(biāo)準(zhǔn)來調(diào)整細(xì)胞毒性藥物的劑量可能會是一個更好的指標(biāo)。

但我們的研究也有不足之處。首先，這是回顧性研究；其次，未發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的患者在后續(xù)的化療過程中仍有可能發(fā)生；最后，CIN并不是唯一影響OS的因素，也不是最重要的影響因素，它只是OS影響因子之一。

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Correlation between degree of chemotherapy-induced neutropenia (CIN) caused by the first line DCF scheme and curative effect and survival in patients with advanced gastric cancer

WANG Yanrong, CHEN Yang, SHI Yan, MAO Hui, CHEN Li, DAI Guanghai
No.2 Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

DAI Guanghai. Email: daigh60@sohu.com

ObjectiveTo investigate the correlation between the degree of chemotherapy-induced neutropenia (CIN) caused by the first line DCF scheme and the curative effect and survival in patients with advanced gastric cancer.MethodsClinical data about 110 patients diagnosed with advanced gastric cancer from 2007 to 2012 in our hospital who underwent first-line chemotherapy of DCF regimen at least 2 cycles were retrospectively analyzed. According to the CTCAE 4, CIN was divided into: G0, G1/2, G3, G4 group. The association between CIN and chemotherapy curative effect and prognosis was assessed.ResultsThe multivariate analysis showed that compared with G0 group, the hazard ratio of disease-progression was decreased by 48% (HR=0.52, 95% CI: 0.44 - 0.69, P=0.005) in G1/2 group, 31% (HR=0.69, 95% CI: 0.37 - 0.89, P=0.001) in G3 group and 25% (HR=0.75, 95% CI: 0.46 - 0.98, P=0.023) in G4 group. Similarly, the hazard ratio of death was decreased by 41% (HR=0.59, 95% CI: 0.49 - 0.72, P=0.001) in G1/2 group in comparison with G0 group, 29% (HR=0.71, 95% CI: 0.52 - 0.90, P=0.000) in G3 group, and 26% (HR=0.74, 95% CI: 0.46 - 0.93, P=0.009) in G4 group. The ORR value of G0, G1/2, G3, G4 group were 13.3%, 53.7%, 45.5%, 10.5%, respectively; The DCR value of G0, G1/2, G3, G4 group were 33.3%, 75.9%, 68.2%, 57.9%, respectively. Both ORR and DCR value of the four groups showed significantly statistical differences with the best efficacy showed in G1/2 group.ConclusionPatients who experience G1/2 CIN have a more favorable treatment response and prognosis, however, absence of CIN represents poor efficacy and survival, which suggests that patients in G0 group may not achieve the best effective dose. In addition, G4 CIN does not show better efficacy and prognosis. Therefore, monitoring of CIN is conducive to the early evaluation of curative effect and prognosis, and it is helpful in adjusting the dosage of chemotherapy drugs.

gastric cancer; chemotherapeutic adverse effects; neutropenia

R 735.2

A

2095-5227(2015)03-0237-06

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.03.011

時間：2014-12-10 08:50

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141210.0850.001.html

2014-09-16

王艷榮，女，在讀碩士。研究方向：消化道腫瘤。Email: bellasince1987@163.com

戴廣海，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: dai gh60@sohu.com