以骨轉移為首發癥狀的甲狀腺濾泡癌病理特征分析

寇天雷，李 杰

1武警后勤學院 病理科，天津 300162；2解放軍總醫院 病理科，北京 100853

以骨轉移為首發癥狀的甲狀腺濾泡癌病理特征分析

寇天雷1，李 杰2

1武警后勤學院 病理科，天津 300162；2解放軍總醫院 病理科，北京 100853

目的探討以骨轉移為首發癥狀的甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)病理特征。方法收集解放軍總醫院病理科2008年4月- 2014年4月28例甲狀腺濾泡癌病例進行回顧性分析，比較以骨轉移為首發癥狀的病例與同期非骨轉移病例的病理特征。結果28例FTC中，骨轉移9例(32.1%)，均以骨轉移為首發癥狀，發生部位以中軸骨為主，男女比例1∶8，平均年齡62.6歲。非骨轉移病例男女比例1∶2.8，平均年齡52.3歲。非骨轉移FTC可出現嗜酸性變、透明變、血管浸潤等多種形態特點，甚至發生肉瘤樣變；轉移FTC形態單一。結論FTC易發生骨轉移，部分病例常以骨轉移為首發癥狀，FTC骨轉移異型性小，如臨床發現骨質破壞應排除FTC骨轉移可能。

甲狀腺濾泡癌；骨轉移；病理學；內分泌腫瘤

甲狀腺癌是臨床最常見的頭頸部內分泌腫瘤，其臨床轉移多發生于骨，且以骨轉移為首發癥狀的病例越來越多[1]。本研究收集解放軍總醫院病理科2008年4月- 2014年4月28例確診甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)病例進行回顧性分析，探討以骨轉移為首發癥狀的甲狀腺濾泡癌病理特征。

資料和方法

1 一般資料 收集解放軍總醫院病理科2008年4月- 2014年4月28例甲狀腺濾泡癌病例。9例骨轉移并以骨轉移為首發癥狀(32.1%)，其中男性1例，78歲，女性8例，男女比例1∶8，年齡43 ～78歲，平均62.6歲，中位年齡62歲；其中，全身廣泛骨轉移1例，骨盆轉移3例，椎骨轉移2例，股骨轉移2例，頜骨轉移1例。19例非骨轉移FTC中，甲狀腺原發12例，腹部轉移1例，胸壁轉移1例，鎖骨上淋巴結轉移1例，頸部淋巴結轉移3例，大腿根部轉移1例；其中男性5例，女性14例，男女比例1∶2.8，年齡14 ～ 87歲，平均52.3歲，中位年齡47歲。

2 方法 標本以10%甲醛固定，常規石蠟包埋切片，經HE及免疫組化染色，從病理形態學和免疫組化角度分析骨轉移性FTC的臨床病理特征。

3 統計學處理 采取獨立樣本t檢驗及χ2檢驗，應用SPSS進行統計學分析。

結 果

1 HE形態學觀察 以骨轉移為首發癥狀的FTC中，骨組織中見甲狀腺濾泡樣結構，濾泡大小、形態相對一致，細胞未見明顯異型性，未見明顯核溝及毛玻璃樣核(圖1)。非骨轉移FTC形態上濾泡上皮出現嗜酸性變(圖2)及透明變性，多數病例出現血管侵犯(圖3)，1例出現壞死及肉瘤樣變(圖4)。

2 免疫組化觀察 28例FTC均不同程度表達細胞角蛋白19 (cytokeratin 19，CK19) (16/28，57.1%) (圖5A)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG) (24/28，85.7%) (圖5B)、甲狀腺轉錄因子1 (thyroid transcription factor-1，TTF-1)(24/28，85.7%)(圖5C)，均不表達半乳糖凝集素3 (Galectin-3)(圖5D)及降鈣素(Calcitonin) (圖5E)。

討 論

本研究中FTC患者發病年齡偏高，性別上骨轉移者男女比例1∶8，非骨轉移者男女比例1∶2.8，女性多見，這與文獻報道多發生于中老年、女性多見無差異[2]。病變多位于中軸骨及扁骨，與文獻報道相符，臨床多為溶骨性破壞，局部可觸及搏動及血管雜音[3-5]。

甲狀腺癌是頭頸部常見惡性腫瘤，其血供豐富，早期可轉移，多轉移至骨，其中FTC最為常見，若發現原發灶，要警惕有無骨轉移。而部分病例以骨轉移為首發癥狀就診，因此，當發現骨有占位性病變時，需要考慮轉移的可能[6]。FTC骨轉移的鏡下細胞形態與原發于甲狀腺的FTC形態可不相同，其濾泡大小、形態相對一致，細胞未見明顯異型性，未見明顯核溝及毛玻璃樣核，而非骨轉移FTC形態上濾泡上皮可出現變性、壞死等復雜病理改變，甚至多數病例出現血管侵犯。因此，鏡下出現腺樣結構時要考慮甲狀腺來源可能，可以利用免疫組化染色進行鑒別。

許多原發甲狀腺的FTC形態上與腺瘤一致，甚至與正常甲狀腺濾泡結構相似，僅從濾泡上皮異型性不可做出癌的診斷，但事實上已經發生轉移，關鍵在于包膜部位多取材，盡可能找出血管、包膜侵犯證據[7-8]。隨著分子病理學的進展，對于FTC特異性、敏感性強的腫瘤標記物被不斷發現。

圖 1 FTC骨轉移HE染色(×40)圖 2 FTC伴嗜酸性變(×400)圖 3 FTC伴血管侵犯(×40)圖 4 FTC(黑箭頭)伴壞死(藍箭頭)及肉瘤樣變(紅箭頭)Fig. 1 HE stain showing FTC with bone metastasis (×40)Fig. 2 FTC with eosinophilic degeneration (×400)Fig. 3 FTC with vascular invasion (×40)Fig. 4 FTC (black arrow) with necrosis (blue arrow) and sarcomatous change (red arrow) (×40)

圖 5 FTC免疫組化染色(×400) A ～ B： CK19、TG陽性表達于細胞質; C： TTF-1陽性表達于細胞核; D ～ E： Galectin-3、Calcitonin不表達

Fig. 5 Immunocytochemistry of FTC (×400) A-B: showed CK19 and TG were positive in cytoplasm; C: showed TTF-1 was positive in cell nucleus; D-E: showed Galectin-3 and Calcitonin were negativeKammori等[9]研究發現，端粒酶和端粒酶反轉錄酶的活性測定是鑒別甲狀腺濾泡癌和腺瘤的良好指標。Dwight等[10]研究發現，PAX8-PPARγ1重排基因的出現高度預示甲狀腺惡性病變。Collet等[11]研究發現，β-半乳糖苷結合蛋白在正常甲狀腺組織及腺瘤組織中不表達或低表達，而在甲狀腺濾泡狀癌中高表達。Cho等[12]研究發現，基質金屬蛋白酶主要表達于惡性甲狀腺濾泡性損害。彭旭升和石懷銀[13]研究發現，TRβ1在甲狀腺濾泡癌中顯著低表達，而在甲狀腺濾泡性腺瘤高表達，提示TRβ1的表達與腫瘤大小、臨床分期、淋巴結轉移和遠處轉移相關，對病人預后有提示作用。

許艷紅等[14]研究發現，骨轉移為首發癥狀的FTC患者的5年和10年生存率分別為93.0%和71.0%，而且與甲狀腺癌術后診斷為骨轉移的FTC患者(92例)相比，以骨轉移為首發癥狀診斷為FTC患者的20年生存率更高。

非轉移的FTC需要有明確的包膜及血管侵犯，僅包膜內有濾泡不能作為診斷標準，血管侵犯指癌細胞正穿透血管或堵塞血管而不是管腔內有癌栓。濾泡上皮出現嗜酸性變及透明變性，甚至形成許特萊細胞癌及透明細胞癌，但細胞核的異型性無鑒別診斷價值。骨轉移FTC應與轉移到骨的前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胃腸道腺癌等腺癌鑒別。

5% ～ 20%的前列腺癌可血道轉移至骨，以脊椎骨最常見，其次為股骨近端。臨床上多發生于老年男性，有排尿困難，血清前列腺特異性抗原(prostatic specific antigen，PSA)、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatse，PAP)升高。病理形態上腺體不規則，呈單層，腔內可見嗜堿性物質，細胞核仁明顯，免疫組化染色PSA、P504s等抗體可進行鑒別[15]。

轉移到骨的肺癌多為周圍型肺腺癌，女性患者相對多見。臨床原發病灶的早期癥狀多不明顯，出現咳嗽、痰中帶血、胸痛及咯血，多已進入中晚期。腫瘤病理形態上因分化不同可出現腺樣、乳頭狀、黏液樣及實行團塊狀等多種形態。有時形態上與FTC難以鑒別，免疫組化染色，肺腺癌可表達蛋白激酶NapsinA，但兩者均可表達TTF-1，這時若FTC表達TG不理想則需仔細檢查原發病灶加以鑒別[16]。

晚期乳腺癌可經血道轉移到骨，其臨床上常有長期服用激素治療史及家族遺傳傾向，影像學可較早進行診斷。組織形態上腫瘤細胞較FTC異型性大，細胞排列成巢狀、條索狀及腺樣，核分裂像及壞死多見。免疫組化染色乳腺癌腫瘤細胞不同程度表達雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長因子受體2。

胃腸道腺癌晚期癌細胞可經血道轉移到骨，臨床消化道癥狀明顯，內鏡及影像學可較早進行診斷。鏡下腫瘤組織形態上多為管狀、乳頭狀及黏液樣。免疫組化染色胃腸道腺癌表達癌胚抗原、絨毛蛋白，黏液卡紅染色也可進行鑒別[16]。

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Pathological features of follicular thyroid carcinoma with bone metastasis as the f i rst symptom

KOU Tianlei1, LI Jie21Department of Pathology, Affiliated Hospital of the Armed Police Logistics College, Tianjin 300162, China;2Department of Pathology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LI Jie. Email: lijiek812@sohu.com

Objective To evaluate the pathological features of the follicular thyroid carcinoma (FTC) with bone metastasis as the fi rst symptom. Methods Clinical data about 28 patients with FTC admitted to the department of pathology of Chinese PLA General Hospital from April 2008 to April 2014 were retrospectively analyzed, and pathological features were compared between cases with bone metastasis as the fi rst symptom and cases without bone metastasis. Results Of the 28 cases with FTC, there were 9 cases with bone metastasis, and all of them made bone metastasis as the fi rst symptom (32.1%) which occurred in the axial skeleton. In the cases of bone metastasis, the male to female ratio was 1:8 and the average age of the patients was 62.6 years old. In the cases without bone metastasis, the male to female ratio was 1:2.8 and the average age was 52.3 years old. FTC without metastasis might appear eosinophilic degeneration, hyaline degeneration, vascular invasion or even the sarcomatous change, and many other kinds of pathological features. However, FTC with metastasis had only one form. Conclusion FTC is susceptible to bone metastasis. Some patients with FTC have bone metastasis as the fi rst symptom. FTC with bone metastasis has smaller atypia, and it should be excluded if bone destruction is found in clinical.

thyroid follicular carcinoma; bone metastasis; pathology; endocrine tumors

R 736.1

A

2095-5227(2015)02-0130-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.010

時間：2014-10-11 16:58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141011.1658.004.html

2014-07-07

寇天雷，男，碩士，醫師。研究方向：腫瘤病理學。Email: koutianlei@126.com

李杰。Email: lijiek812@sohu.com