自噬參與結核桿菌感染免疫應答調控的研究進展

孫慧杰，董 梅，王 迪

1解放軍第309醫院 檢驗科，北京 100091；2河北北方學院，河北張家口 075000

自噬參與結核桿菌感染免疫應答調控的研究進展

孫慧杰1,2，董 梅1，王 迪1

1解放軍第309醫院 檢驗科，北京 100091；2河北北方學院，河北張家口 075000

自噬是將細胞溶質中功能不全的蛋白質和細胞器運輸到溶酶體進行降解的一種途徑或方式，在生物進化中十分保守，在維持細胞內穩態方面發揮了重要作用。巨噬細胞是結核菌感染的主要靶細胞，也是機體感染結核桿菌后最早起作用的細胞。自噬能直接清除感染巨噬細胞的結核分枝桿菌，同時，結核分枝桿菌可以干擾自噬體與溶酶體的融合，隱藏在自噬體的雙層膜結構中逃避自噬對其殺滅，從而在宿主細胞內長期存活并繁殖。自噬與結核病的發生、發展密切相關，自噬的研究對提高結核病的治療和預后效果具有重要的意義。

自噬；結核分枝桿菌；巨噬細胞；免疫應答

結核病是常見的致命性傳染病，全世界約有1/3人口為潛伏感染者，每年約有1 500萬人死于結核病[1]。結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，Mtb)為結核病的病原菌，感染人體后主要被巨噬細胞吞噬。巨噬細胞會啟動多種免疫防御機制來對抗Mtb的入侵，如啟動內吞作用吞噬并降解Mtb，激活Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)介導的免疫殺傷過程，分泌多種炎性細胞因子，快速激活適應性免疫應答，誘導吞噬了Mtb的巨噬細胞凋亡等[2-3]。近期文獻報道，激活自噬可有效殺滅結核菌[4]。而另一方面，Mtb能阻止巨噬細胞自噬溶酶體的酸化和成熟，從而防止溶酶體水解酶對其降解和破壞，阻斷下游抗原提呈來逃避自噬[5-6]。Mtb感染與自噬的發生是個復雜的動態平衡過程。本文對自噬在結核桿菌感染過程中保護性免疫作用的研究進展綜述，以提高對其機制的認識。

1 自噬的概述

自噬是將細胞溶質中功能不全的蛋白質和細胞器運輸到溶酶體進行降解的一種方式，在生物進化中十分保守，在維持細胞內環境穩態方面發揮了重要作用[7-10]。在自噬過程中，細胞質被雙層膜結構包裹形成自噬體，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，從而將內容物降解。自噬作為細胞對內外環境變化的一種細微調節，其發生往往十分迅速，被誘導8 min即可觀察到自噬體的形成，而發生2 h后，自噬溶酶體基本上已經降解消失，這有利于細胞快速適應變化的環境，體現了自噬應急性的特點[11-12]。Mtb入侵免疫細胞后會誘導促炎和(或)抗炎細胞因子的釋放，激活鳥苷三磷酸酶(IRG)，調節自噬相關蛋白的表達，誘導或抑制細胞自噬對Mtb的清除。Ser/Thr酶受體能夠根據細胞的營養狀況調節細胞的生長，饑餓狀態會抑制Ser/Thr酶受體，激活自噬過程[13]。雷帕霉素作為Ser/Thr酶受體抑制劑，同樣能夠激活自噬過程。經第三類磷酸肌醇3激酶(又稱hVPS34)途徑產生的磷脂酰肌醇3磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P)產物也能促進自噬的發生。Wang等[14]發現hVPS34在氨基酸缺乏誘導的饑餓細胞模型中會促進自噬相關蛋白的水解。這也是胞內長期存活的大分子物質發生程序化降解的主要途徑。γ-干擾素(interferon-gamma，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)為1型輔助T細胞(T helper cell 1，Th1)型細胞因子，能夠誘導巨噬細胞發生自噬；2型輔助T細胞(Th2)型細胞因子白細胞介素4 (interleukin-4，IL-4)、白細胞介素13 (IL-13)則起抑制作用。

2 自噬在Mtb感染中的作用

在天然免疫應答過程中，自噬作為細胞自發性防御機制，在病原菌的入侵中發揮重要作用。在Mtb感染巨噬細胞中，自噬受體蛋白P62、SQS TM1和自噬相關基因(autophagy-related gene 5，Atg5)介導自噬小體的形成。在樹突狀細胞中，自噬標志性蛋白微管相關蛋白輕鏈3 (microtubule-assdciated protein 1 light chain 3，LC3)和自噬受體蛋白P62、SQS TM1以及第二類主要組織相容性復合體(major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ)都會與Mtb共定位，說明在樹突狀細胞中同樣發生了自噬[15]。其中P62和Atg5主要在Mtb引起的自噬小體形成階段發揮作用，并且參與了自噬空泡和MHCⅡ的降解運輸過程。Zullo和Lee[16]發現，Mtb產生的脂類物質還會引起mTOR信號轉導，從而通過mTOR依賴性途徑誘導自噬過程。同時，當Mtb入侵宿主巨噬細胞后，會阻止吞噬小體與溶酶體的融合，干擾吞噬溶酶體的成熟[4]。由于H+-ATP酶的缺乏，吞噬了Mtb的自噬體會表現出酸化作用的減弱，阻斷H+ATP酶和溶酶體水解酶的運輸。Mtb產生的脂質體能模擬哺乳動物的磷脂酰肌醇，并抑制PI3P依賴性通路。這也許能部分解釋Mtb能在巨噬細胞中長期存活和繁殖，以逃避宿主免疫殺傷的原因。

3 自噬抗結核的分子機制

3.1 自噬標記物LC3、Beclin1與Mtb感染 分子水平上，自噬途徑的很多因子都具有進化保守性，其中與自噬關系最為密切的是Atg5和LC3，它們與自噬早期雙層膜的形成相關[17-18]。Hanna等[19]報道，當Mtb入侵巨噬細胞后，會促進LC3-Ⅰ(胞質型)轉化為LC3-Ⅱ(胞膜型)，此過程也是C端復合物的蛋白水解和脂質化修飾的過程，同時實現了從胞質到自噬體膜的跨膜定位過程[20]。LC3與吞噬溶酶體共定位標志著自噬溶酶體的成熟，它是目前唯一對自噬高度特異性的標記物[21]。BECN1基因編碼的蛋白Beclin1又稱自噬相關基因6 (autophagy-related gene 6，Atg 6)，是磷酸酰肌醇3激酶(phosphatidy-linositol 3-kinase，PI3K)的亞單位，與自噬的發生密切相關。Mtb感染激活自噬后，自噬小體與Beclin1共定位，標志著自噬小體的成熟[22]。成熟的自噬溶酶體釋放水解酶可以水解Mtb，達到清除結核菌的目的[22]。Kim等[23]發現Mtb感染會通過c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)特異性磷酸酯酶(DUSP16/MKP-7)激活宿主免疫應答，在結核病的天然免疫防御機制中起到了重要的作用。

3.2 自噬相關基因與Mtb感染 基因組學檢測表明，自噬相關基因與慢性炎癥性疾病相關基因存在著廣泛的交叉[24]。Singh等[25-26]通過基因組技術在研究克羅恩病的風險基因位點時，發現了Atg16L1和鳥苷三磷酸酶(IRGM)。IRGM是人類特有的免疫相關基因，編碼了一種自噬調節因子，該位點同時也是決定不同種族人群Mtb易感性的基因位點[27-30]。IRGM位點在鼠類的基因為IRG，大鼠缺乏該位點，因此不能有效控制Mtb的感染[31-32]。

小鼠基因組編碼24個IRG基因，包括22個完全IRG基因，其中IRG A6可以與微管錨定蛋白3相互作用[33-34]。微管錨定蛋白3是微管錨定蛋白家族的成員，其在自噬小體雙層膜的延伸過程中起到了一定的作用，從而促使吞噬泡吞下大于自身體積的物質，例如包裹了成簇結核菌的吞噬小體等[35]。此外，鳥苷三磷酸酶B6、鳥苷三磷酸酶D、鳥苷三磷酸酶M1(IRGM1)在抗胞內感染的Mtb中發揮了重要的作用，尤其IRGM1作為IFN-γ的效應因子，在抗結核感染的自噬過程中尤為重要[2]。

4 激活或抑制自噬對結核菌生長的影響

Sharon等報道，雷帕霉素是Ser/Thr酶受體的抑制劑，Ser/Thr酶能依據營養狀況調節細胞的生長，雷帕霉素抑制其作用可以誘導自噬[36]。在感染Mtb后用雷帕霉素激活自噬，可有效抑制Mtb在細胞內的生長。同時，相比于Mtb，卡介菌(bacillus calmette-guerin，BCG)感染更能降低自噬對雷帕霉素的反應性，說明BCG有其特有的機制來限制宿主細胞的自噬過程。感染相關免疫信號能夠誘導自噬的發生，促進依賴PI3K途徑的自噬小體成熟，達到殺滅Mtb的目的[37]。

Gutierrez等報道，自噬過程對PI3K抑制劑渥曼青霉素和3甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)十分敏感，其作用靶點為PI3K-3 hVPS34[38]。BCG感染中應用渥曼青霉素和3-MA后，會明顯降低BCG與自噬酸化標記物的共定位，說明渥曼青霉素和3-MA抑制了早期自噬小體的形成。

5 自噬抗結核的臨床應用展望

5.1 針對自噬的免疫聯合療法 近年來，臨床上耐多藥結核和嚴重耐藥結核的出現使得結核病又出現了上升的趨勢。目前臨床上的一線抗結核藥物需至少服藥6個月，不良反應明顯且患者依從性差，因而WHO推薦采用化學療法與免疫療法相結合的治療方案。自噬激活劑聯合抗結核藥物的治療方案，可能大大縮短治療時間，提高患者依從性，從而保證治療效果。雷帕霉素、歐列姆等自噬激活劑已經被獲準作為移植術后抗免疫排斥藥物應用到臨床中，這提示我們，靶向自噬的藥物具有很好的免疫療效，在抗結核治療中可能會有較好的應用前景。

Rubinsztein等[39]研究證實，IP3調節通路可以誘導自噬的發生，而抗驚厥和癲癇藥鋰-卡巴咪嗪和鈉-2丙基戊酸鈉會激活上述通路，從而可以應用于免疫輔助療法。針對巨噬細胞的納米霧化吸入療法，可使藥效最大化，藥物不良反應最小化。臨床上對耐藥Mtb進行免疫聯合治療，如霧化吸入IFN-γ，已經有很多成功的案例[40]。

Ghadimi等[41]證實，減毒Mtb感染外周血單核細胞后，用乳酸菌處理，會使IL-4、IL-13、和IL-10分泌減少，而IFN-γ分泌增加，同時伴有自噬泡增多。攻毒Mtb可以顯著降低大鼠肺部Th2反應性，卻會增強人類肺部的免疫反應[42]。自噬激活劑療法可能部分降低由IL-1β等免疫療法引起的呼吸窘迫、氣道狹窄等不良反應，降低過敏反應，提高患者對治療的依從性。

應用以上研究成果研發針對Mtb的新型疫苗，可以顯著減少結核病的發病率。目前應用最廣泛結核疫苗的BCG，其有效率只有50%，且對潛伏感染的患者沒有治療效果，主要應用于新生兒預防接種疫苗[43]。對Mtb有效的疫苗應具備以下特點：對胞內抗原起作用，且必須能將胞內抗原提呈給T淋巴細胞。而自噬正是依靠MHCⅠ和MHCⅡ復合物將胞內Mtb呈遞給T淋巴細胞，以增強對Mtb的識別和殺滅，因而可能具有較好的抗結核治療前景。

5.2 自噬相關基因檢測與結核病預后 潛在性結核感染(latent tuberculous infection，LTBI)反映Mtb的活動度，當機體免疫缺陷時，LTBI≥1%，預示著Mtb潛伏感染或活動性結核病有可能加重。而自噬作為Mtb潛伏感染的指示劑，也可以反映結核病的進展情況[44]?；蛐酒Y果顯示，自噬相關基因IRGM-2617與人類免疫功能關系密切，能夠間接反映LTBI的變化，從而提示潛伏性結核感染發展成活動性結核病的可能[27]。

5.3 自噬抗結核臨床應用中存在的問題 免疫療法聯合自噬增強劑治療可以在一定程度上緩解機體過度免疫帶來的不良反應，提高患者免疫治療的依從性，然而自噬是把雙刃劍，低水平的自噬對細胞具有保護作用，而高水平或持久的自噬則加重細胞損傷，導致細胞死亡[45]。目前針對自噬的治療仍處于初步探索階段，有很多問題亟待解決。如何精確控制自噬的程度成為臨床應用的關鍵難題。Deretic等[3]指出，如果治療是通過使用例如能誘導自噬的雷帕霉素殺滅細菌和病毒，那么首先需要封閉Nef蛋白，它可與液泡內的質子ATP酶相互作用從而阻斷生物必需的酸化過程使得細胞器降解。然而目前還不清楚Nef蛋白究竟是如何封閉自噬體阻止其成熟的，臨床尚無成功案例。

6 結語

自噬在防御細胞內致病菌 Mtb的感染中發揮了重要作用。一方面，Mtb可被自噬作用內化、降解進而被清除；另一方面，Mtb可以通過某些機制逃避宿主細胞的自噬作用，引起活動性結核病。物理、化學及相關免疫信號能夠誘導自噬的發生，促進自噬小體的成熟，達到殺滅Mtb的目的。目前，關于自噬的研究已經取得了一定的進展，然而在結核菌感染中，究竟還有哪些因素誘導了自噬的發生，這些刺激信號通過哪些具體通路進行傳遞，哪些自噬相關基因參與了抗結核的過程，又有哪些自噬相關蛋白去執行等，還有很多問題亟待科學家去探索。對自噬的深入研究能夠促進關于結核病發生、發展的深入研究，為研發以自噬為靶標的治療性疫苗提供理論依據，對提高結核病的治療和預后效果具有重要的參考價值。

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Autophagy participating in inhibiting mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages

SUN Huijie1,2, DONG Mei1, WANG Di11Department of Clinical Laboratory, the 309th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China;2Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei Province, China

DONG Mei. Email: dongmei0659@sina.com

Autophagy is an evolutionarily conserved process which plays a vital role in maintaining cytoplasmic homeostasis by degrading damaged organelles or misfolded proteins in phagolysosome. The anti-mycobacterial immunology is mainly dependent on macrophages which belong to the fi rst line of anti-mycobacterial immune defense system. Although the induction of autophagy suppresses intracellular survival of mycobacterial, the bacteria are capable of surviving and persisting within host macrophages because of its repertoire of evading the host immune response, and mycobacterial can limit the maturation of mycobacterial phagosomes to escape degradation by lysosomal hydrolases. Autophagy is closely related with mycobacterial tuberculosis. The researches on autophagy reveal a novel direction in regulating autophagy-mediated mycobacterial elimination, and provide potential targets for clinical treatment.

autophagy; mycobacterium tuberculosis; macrophages; immune response

R 378.911

A

2095-5227(2015)02-0197-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.029

時間：2014-10-14 09:58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141014.0958.002.html

2014-08-12

國家自然科學基金項目(81271777)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (81271777)

孫慧杰，女，碩士。研究方向：結核桿菌的免疫特性與分子機制。Email: Sunny7125797@163.com

董梅，女，主任醫師。Email: dongmei0659@sina.com