特發(fā)性肺纖維化合并肺癌的臨床診治分析

許菡苡，胡 紅，牛曉婷，白 雪，韓國敬

解放軍總醫(yī)院 呼吸科，北京 100853

特發(fā)性肺纖維化合并肺癌的臨床診治分析

許菡苡，胡 紅，牛曉婷，白 雪，韓國敬

解放軍總醫(yī)院 呼吸科，北京 100853

目的分析特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)合并單純肺癌(carcinoma，Ca)的臨床表現、診斷、治療及預后，以了解IPF與肺癌之間的發(fā)病關系。方法回顧性分析2003年1月- 2013年12月本院住院診斷明確的21例特發(fā)性肺纖維化合并肺癌(IPF-Ca)、21例IPF及21例單純肺癌患者的臨床資料，對上述3組的患者的臨床表現、肺功能及生存時間進行了比較，并對IPF發(fā)生肺癌的高危因素進行分析。結果與IPF組及單純肺癌組相比，IPF-Ca組患者的生存期最短，中位生存時間IPF組為33個月，單純肺癌組為17個月，IPF-Ca組為12個月(P＜0.05)。發(fā)病初期IPF-Ca組(52.4%)發(fā)生呼吸衰竭比例明顯高于IPF組(14.3%)(P＜0.05)。IPF-Ca組一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)占預計值百分比(54.9%±22.0%)明顯低于IPF組(39%±19.1%) (P＜0.05)。IPF患者發(fā)生肺癌的危險因素是高齡(OR=4.06，95% CI：1.15 ～ 14.41，P=0.030 0)和吸煙(OR=3.86，95% CI：1.00 ～ 14.89，P=0.049 5)；IPF-Ca組患者的胸部CT示52.4%肺癌灶位于肺纖維灶內，47.6%位于肺纖維灶外，IPF合并肺癌的病理類型以鱗癌(47.6%)多見，其次為腺癌(38.1%)、小細胞癌(9.5%)、大細胞癌(4.8%)。結論IPF-Ca患者確診后中位生存時間明顯短于IPF及單純肺癌患者。IPF患者發(fā)生肺癌的危險因素是高齡、吸煙，病理類型以鱗癌和腺癌多見。

特發(fā)性肺纖維化；肺癌；診斷；治療

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，臨床表現為隱匿的、慢性進行性勞力性呼吸困難、咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指等，肺功能檢查示限制性通氣功能障礙，動脈血氣分析多有低氧血癥，胸部高分辨CT(high resolution CT，HRCT)見雙肺外周及基底部的網格影或特征性蜂窩影等[1-2]。IPF病因未明，可能與吸煙、環(huán)境暴露、病原微生物感染、遺傳等潛在危險因素有關。IPF病變局限于肺部，組織病理學和(或)影像學表現具有普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)的特征，即瘢痕形成和蜂窩樣改變的纖維化區(qū)域與病變輕微或正常的肺實質區(qū)域交替出現[1-2]。目前認為，IPF是肺癌的危險因素，文獻報道IPF患者中肺癌發(fā)生率為4.8% ～ 8.0%，IPF患者的肺癌發(fā)生率較普通患者增加14倍[3]。當IPF合并肺癌(IPF-Ca)時常缺乏有效治療手段，預后差，死亡率高。本研究擬通過對本院確診且資料完整的IPF-Ca患者、IPF患者、單純肺癌患者的臨床表現、診斷、治療及預后進行比較，以了解IPF與肺癌之間的發(fā)病關系。

資料和方法

1 資料 2003年1月- 2013年12月在本院住院并確診的21例IPF-Ca患者、21例單純肺癌患者、21例IPF患者。IPF診斷均符合2011年美國胸科學會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科協(xié)會聯合發(fā)表的IPF診療循證指南，肺癌診斷均由病理學證實且TNM分期符合2009年國際肺癌研究學會公布的TNM分期標準，所有患者排除自身免疫性疾病、藥物等已知原因導致的肺間質纖維化或其他系統(tǒng)腫瘤[1,4]。

2 方法 回顧性分析63例年齡、性別、臨床表現、治療情況及生存時間等隨訪資料。

3 統(tǒng)計學方法 全部數據應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，符合正態(tài)分布的數據采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的數據采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；生存期計算采用Kaplan-Meier法并進行Log-rank檢驗；多因素分析采取非條件Logistic回歸分析并計算OR值和95%可信區(qū)間；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 3組一般情況及生存時間比較 21例IPF-Ca中，男女比例約為9.5∶1，確診時年齡(68.8±7.9)歲，有粉塵接觸史者1例；21例IPF中，男女比例約為4.25∶1，確診時年齡(63.0±6.3)歲，有粉塵接觸史者1例；21例單純肺癌中男女比例約為9.5∶1，確診時年齡(68.0±8.1)歲，均無粉塵接觸史。3組中，IPF-Ca組生存時間最短，其次為單純肺癌組、IPF組，中位生存時間分別為12個月、17個月、33個月(P=0.002)，見表1，生存率曲線見圖1。

2 3組臨床表現及肺功能比較 發(fā)病初期IPFCa組呼吸衰竭發(fā)生率(52.4%)明顯高于IPF組的14.3%(P＜0.05)，但與單純肺癌組(42.9%)比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表2)。IPF-Ca組一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLco)占預計值百分比為54.9%±22%，明顯高于IPF組的39%±19.1%(P＜0.05)。見表3。

3 病理分型及臨床分期 鱗癌10例(47.6%)，腺癌8例(38.1%)，小細胞癌2例(9.5%)，大細胞癌1例(4.8%)。IPF-Ca組和單純肺癌組臨床分期均為Ⅰ期1例(4.8%)，Ⅱ期2例(9.5%)，Ⅲ期8例(38.1%)，Ⅳ期10例(47.6%)。

4 IPF-Ca組臨床特征 11例(52.4%)限制性通氣功能障礙，9例(42.9%)彌散功能障礙。IPF-Ca組HRCT檢查示，16例(76.2%)雙肺基底部網格影，20例(95.2%)蜂窩肺。IPF-Ca組肺癌灶位于纖維灶內外的比較。見表4。

5 IPF-Ca的危險因素 將IPF組和IPF-Ca組的高齡、吸煙、男性等指標引入多因素分析，非條件Logistic回歸分析結果顯示高齡(OR=4.06，95% CI：1.15 ～ 14.41，P=0.030 0)及吸煙(OR=3.86，95% CI：1.00 ～ 14.89，P=0.049 5)是IPF患者發(fā)生肺癌的獨立危險因素，尚不能認為男性(OR=2.24，95% CI：0.37 ～ 13.36，P=0.659 2)是IPF患者發(fā)生肺癌的獨立危險因素。

表1 IPF-Ca、IPF及單純肺癌組一般情況及生存時間比較Tab. 1 General conditions and survival time of patientswith IPF-Ca, IPF and lung cancer (n, %)

表2 IPF-Ca、IPF及單純肺癌組臨床表現Tab. 2 Manifestations of patients with IPF-Ca, IPF and lung cancer (n, %)

表3 IPF-Ca、IPF及單純肺癌組肺功能比較Tab. 3 Pulmonary function in patients with IPF-Ca, IPF and lung cancer

表4 IPF-Ca患者肺癌灶位于纖維灶內外情況Tab. 4 Comparison-study on the location of lung cancer (n, %)

圖 1 IPF-Ca組、單純肺癌組與IPF組的Kaplan-Meier生存率曲線Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of IPF-Ca group, lung cancergroup and IPF group

6 IPF-Ca組的治療及預后 21例IPF-Ca患者，針對肺癌的治療中，化療15例(71.4%)，放療5例(23.8%)，化療聯合放療3例(14.3%)，手術治療2例(9.5%)，分子靶向治療2例(9.5%)；針對IPF的治療中，乙酰半胱氨酸治療11例(52.4%)，全身或吸入激素治療10例(47.6%)；對癥治療20例(95.2%)。并發(fā)癥：8例(38.1%)發(fā)生肺部感染，2例(9.5%)發(fā)生肺不張，2例(9.5%)胸腔積液。15例經治療后好轉，6例因肺癌死亡。隨訪至2014年6月，1例病情進展，10例因肺癌死亡，4例失訪。

討 論

本研究結果顯示，與IPF和單純肺癌組相比，IPF-Ca組生存時間較短。目前國內外尚缺乏平行對照以及相關大型流行病學資料。本研究通過平行對照研究顯示，IPF-Ca組中位生存時間僅為12個月，顯著低于單純IPF組的33個月和單純肺癌組的17個月。文獻報道，IPF-Ca患者肺癌確診后的中位生存時間為19.2個月，5年生存率為43%，較單純IPF患者及單純肺癌患者差[5-6]。本研究中IPF-Ca組的生存時間較文獻報道短，原因考慮為晚期患者比例高，47.6%患者的肺癌臨床分期為Ⅳ期，38.1%為Ⅲ期，失去手術機會，21例中僅9.5%進行了手術治療。本研究結果顯示，與IPF組和單純肺癌組比較，IPF-Ca組生存時間短。主要原因考慮為：1)IPF-Ca組年齡較IPF組及單純肺癌組大；2)IPF-Ca組長期吸煙率(81.0%)均明顯高于其他兩組，吸煙可能導致肺損傷嚴重；3)在IPF導致的嚴重纖維化基礎上出現肺癌灶后，可引起肺組織結構遭受雙重打擊，增加呼吸衰竭導致的死亡率。本研究也提示，IPF-Ca組發(fā)生呼吸衰竭比例最高，導致生存期最短。

本研究顯示，IPF-Ca的高危因素是高齡及吸煙，與單純型肺癌的危險因素一致。吸煙是眾所周知的肺癌危險因素，對于IPF-Ca患者來說，即使不吸煙，男性也是較強的獨立危險因素[7]。但本研究結果不能說明男性為IPF-Ca的獨立危險因素，性別差異是否在IPF-Ca的發(fā)生發(fā)展中起重要作用有待進一步研究。

肺癌與特發(fā)性肺纖維化的關系尚未明確。本研究的胸部CT顯示：52.4%肺癌灶位于肺纖維灶內，高于位于肺纖維灶外的47.6%，提示IPF與肺癌的發(fā)生發(fā)展可能存在某種特殊聯系。由于纖維灶可反復發(fā)生感染并導致實變灶形成，且中晚期出現的纖維瘢痕、阻塞性肺部炎癥等可掩蓋肺癌灶，易造成肺癌的漏診和誤診[8-9]。因此建議在確診IPF后，應定期做胸部HRCT等影像學檢查及腫瘤標記物檢查，以便早期發(fā)現IPF-Ca。

本研究IPF-Ca組中，肺癌的病理類型以鱗癌(47.6%)多見、其次為腺癌(38.1%)、小細胞癌、大細胞癌，與文獻報道相似[5,7]。鱗癌多見的原因，考慮與IPF-Ca好發(fā)于老年、男性吸煙者有關。IPF-Ca的發(fā)病機制尚未明確，可能與下面因素有關：1)基因學說：抑癌基因p53突變及突變P53蛋白累積、抑癌基因脆性組胺酸三聯體雜合子缺失、K-ras基因12密碼子變異、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和異質性丟失等導致IPF-Ca；2)炎癥學說：IPF本身的彌漫性肺部炎癥、肺泡上皮細胞損傷及異常增殖的修復過程增加了發(fā)生肺癌的概率；3)肺纖維化致癌學說：彌漫性肺間質纖維化形成的瘢痕致淋巴管阻塞，使局部潛在的致癌物質增多，因此肺癌灶可發(fā)生在嚴重的纖維化區(qū)域內；4)吸煙致癌說：吸煙為IPF-Ca及單純肺癌的共同高危因素，目前已明確吸煙煙霧中的尼古丁、苯并芘、亞硝胺等多種化學物質顯著增加肺癌的發(fā)生風險；5)職業(yè)致癌因素：可能存在的長期職業(yè)暴露如石棉、砷、煤焦油、電離輻射等，即可導致肺間質纖維化亦可致癌，可使肺癌發(fā)生風險增加3 ～ 30倍[10-15]。

目前IPF尚無有效的特異性治療，當IPF-Ca時往往治療更加棘手。本研究中，71.4%患者接受了化療。然而，IPF-Ca化療時應避免使用可能導致肺纖維化加重的藥物，如絲裂霉素、博萊霉素、環(huán)磷酰胺、吉非替尼、厄洛替尼等。放療本身可導致肺間質纖維化，加重IPF-Ca患者病情，因而需慎重。IPF-Ca患者選擇手術治療前，應充分考慮患者的肺功能狀態(tài)，否則更容易發(fā)生呼吸衰竭甚至死亡[16-17]。早期患者若肺功能及身體狀況容許，宜采取手術治療，晚期患者治療目標為改善患者的生存質量和盡可能延長壽命，主要選擇最佳對癥治療[18]。

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Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fi brosis

XU Hanyi, HU Hong, NIU Xiaoting, BAI Xue, HAN Guojing
Department of Respiration, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

HU Hong. Email: huhong_dr@aliyun.com

Objective To analyze the clinical manifestation, diagnosis, treatment and prognosis of patients with combined idiopathic pulmonary fi brosis and lung cancer. Methods Clinical data about 21 patients with def i ned idiopathic pulmonary fi brosis and lung cancer (IPF-Ca), 21 patients with def i ned idiopathic pulmonary fi brosis and 21 patients with def i ned lung cancer admitted to Chinese PLA General Hospital from January 2003 to December 2013, were retrospectively analyzed. Results The mean survival time of patients with IPF-Ca was shorter than patients with IPF or lung cancer (12 months, 33 months, 17 months, P＜0.05). At the onset of the disease, patients with IPF-Ca (52.4%) had higher incidence of respiratory failure than patients with IPF (14.3%) (P＜ 0.05). Patients with IPF-Ca had higher carbon monoxide diffusion capacity (DLco) (54.9%±22.0%) than patients with IPF-Ca (39.0%±19.1%) (P＜0.05). Oldness (OR=4.06, 95% CI: 1.15 - 14.41, P=0.030 0) and smoking (OR=3.86, 95% CI: 1.00 - 14.89, P=0.049 5) were the primary risk factors of patients with IPF-Ca. On chest CT, 52.4% of lung cancers were inside the fi brotic area while 47.6% were outside the fibrotic area. The major pathological types were squamous carcinoma (47.6%), adenocarcinoma (38.1%), small cell lung cancer (9.5%) and large cell lung cancer (4.8%). Conclusion The mean survival time of patients with IPFCa is shorter than patients with IPF or lung cancer. The risk factors are oldness and smoking, and the major pathological types are squamous carcinoma and adenocarcinoma.

idiopathic pulmonary fi brosis; lung cancer; diagnosis; therapy

R 734.2

A

2095-5227(2015)02-0105-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.002

時間：2014-11-06 16:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141106.1629.005.html

2014-07-15

中華醫(yī)學會臨床醫(yī)學科研專項資金(08020350113)

許菡苡，女，在讀碩士。研究方向：哮喘與慢性阻塞性肺疾病。Email: yixu360@126.com

胡紅，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。Email: huhong_dr@aliyun.com