晚期胃癌患者其腫瘤相關性貧血與預后的關系

陳 楊，王艷榮，張 權，石 燕，陳 麗，戴廣海

解放軍總醫院 腫瘤內二科，北京 100853

晚期胃癌患者其腫瘤相關性貧血與預后的關系

陳 楊，王艷榮，張 權，石 燕，陳 麗，戴廣海

解放軍總醫院 腫瘤內二科，北京 100853

目的探討一線應用表柔比星、奧沙利鉑聯合卡陪他濱方案(EOX方案)的晚期胃癌患者其腫瘤相關性貧血與預后的關系。方法選取2012 - 2013年本院應用EOX方案的晚期胃癌患者58例，根據治療前以及治療過程中血紅蛋白水平分為貧血組(A1，Hb＜120 g/L)和非貧血組(A0，Hb＞120 g/L)，分析兩組預后的差異。結果貧血組無疾病進展期(progress free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)均略短于非貧血組，差異有統計學意義(5.3個月 vs 7.2個月，P=0.032；13.6個月 vs 17.1個月，P=0.027)，COX多因素回歸分析顯示，非貧血組較貧血組進展風險降低25%(HR=0.75， 95% CI：0.413 ～0.914，P=0.018)；死亡風險降低26%(HR=0.74，95% CI：0.452 ～ 0.921，P=0.032)。結論出現腫瘤相關性貧血的胃癌患者無進展生存時間和總生存時間均略短于非貧血組患者，貧血是胃癌預后不良的獨立影響因素之一，糾正貧血有望改善預后。

胃癌；腫瘤相關性貧血；預后

胃癌是全球范圍內導致惡性腫瘤相關性死亡的第二大疾病，全球每年新發約9.8萬例，死亡近7.3萬例；其中35% ～ 40%死亡病例在中國[1]。腫瘤相關性貧血(cancer related anemia，CRA)指腫瘤患者在疾病的發生、發展以及治療過程中發生的貧血[2]。缺氧是腫瘤發生、發展的一個重要環節，而貧血加重了腫瘤組織缺氧。缺氧誘導因子1(hypoxia inducible factor 1，HIF1)是缺氧條件下傳遞缺氧信號、介導缺氧效應的關鍵轉錄因子，通過結合缺氧反應元件激活下游眾多靶基因從而參與腫瘤侵襲和轉移、血管生成、能量代謝及放療化療抵抗等多個環節。從而導致了腫瘤的耐藥，增加了其侵襲能力[3-4]。多項臨床研究表明，貧血是腫瘤的獨立不良預后因素，與腫瘤的復發密切相關。晚期胃癌患者中腫瘤相關性貧血與預后的關系的研究較少，因此本研究擬分析晚期胃癌患者腫瘤相關性貧血與預后的關系，以期提供臨床證據，輔助臨床治療。

對象和方法

1對象 選取2012年2月- 2013年8月本院腫瘤內科住院的晚期胃癌患者58例，具有完整臨床病例資料和隨訪資料。所有病例均經病理學明確診斷為胃癌，臨床分期(由兩位主治醫生確認)按照TNM分期標準。納入標準：1)Ⅳ期患者，無手術指征；2)具有客觀病灶作為觀察和評價指標；3)年齡＜75歲；4)治療前KPS評分≥80分，無化療禁忌證；5)骨髓造血功能正常(且外周血白細胞總數＞4×109/L，粒細胞總數＞2×109/L，血小板計數＞100×109/L，血紅蛋白＞120 g/L)；6)肝、腎功能正常；7)既往無腫瘤病史，無骨轉移，未接受過化療和放療；8)預計生存期在3個月以上；9)患者知情同意。

2治療方法 患者均接受表柔比星、奧沙利鉑聯合卡陪他濱方案(EOX方案)化療，表柔比星50 mg/m2，靜脈滴入，d1；奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴入2 h，d1；卡陪他濱片(Xeloda)1 000 mg/m2，口服，d1 ～d14。21 d為1個周期，2個周期后通過影像學評價療效，通過血液學及癥狀評價不良反應。化療前給予保肝、抑酸、止吐、保護心肌等對癥治療。

3貧血評估及分組 血常規的檢驗在每個化療周期的前1 d及化療后第7、14天。根據治療前及化療過程中血紅蛋白的化驗值，出現貧血(Hb＜120 g/L)患者為貧血組(A1)；未出現貧血為非貧血(A0)組。

4臨床觀察及評價指標 患者無進展生存期(progress free survival，PFS)定義為從化療開始至疾病進展或死亡的時間間隔。總生存期(overall survival，OS)定義為化療開始至死亡的時間間隔。

5隨訪 患者化療第1年內每3個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次，全組病人隨訪至2014年9月20日，建立完整的隨訪檔案。本組資料的隨訪率為95%。

6統計學分析 采用SPSS19.0軟件進行統計分析。相關性分析采用Spearman檢驗，率的比較選用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier乘積極限法估算總生存分布，單因素顯著性檢驗選擇Log-rank法，采用COX比例風險回歸模型驗證各因素對PFS和OS的預后價值，生存時間以中位數表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1患者基本臨床資料 共納入58例晚期胃癌患者，中位年齡58(26 ～ 71)歲。其中肝轉移28例。病理分級：低分化36例，高、中分化22例。所有患者均接受至少2個周期EOX方案化療，中位治療周期4個周期。

2貧血分析 58例中貧血組26例(45%)，非貧血組32例(55%)。兩組年齡、性別、有無肝轉移、組織學分級差異無統計學意義(P＞0.05)，KPS評分差異有統計學意義(P=0.034)。見表1。

3PFS、OS的單因素分析 性別、年齡、體表面積、病理分級、有無肝轉移不是PFS、OS的顯著影響因子，而KPS評分、貧血、病理分級等因素是PFS、OS的顯著影響因子(P＜0.05)。見表2。

表1 貧血和非貧血患者基本特征Tab. 1 Characteristics of anemia patients and normal controls (n, %)

圖 2 晚期胃癌貧血患者和未出現貧血患者OS曲線比較Fig. 2 Comparison of OS in presence and absence of anemia group

4PFS、OS的COX多因素分析 貧血是PFS、OS的獨立影響因素；而病理分級、KPS評分不是獨立預后因素。非貧血組較貧血組進展風險降低25%(HR=0.75，95% CI：0.413 ～ 0.914，P=0.018)；生存風險降低26%(HR=0.74，95% CI：0.452 ～0.921，P=0.032)。見表3。

5生存分析 腫瘤相關性貧血組(A1) mPFS較非貧血組(A0)顯著縮短(5.3個月 vs 7.2個月，P=0.012)。腫瘤相關性貧血組(A1) mOS較非貧血組(A0)顯著縮短(13.6個月 vs 18.1個月，P=0.012)。見圖1、圖2。

表2 晚期胃癌患者相關臨床指標與PFS、OS的關系Tab. 2 Univariate analysis showing the correlation between clinical parameters and survival of patients with advanced gastric cancer

表3 COX多因素分析晚期胃癌患者相關指標與PFS、OS的關系Tab. 3 Multivariate analysis showing the correlation between clinical parameters and survival of patients with advanced gastric cancer

討 論

歐洲癌癥貧血發生率39.3%，以消化道腫瘤最常見，占26.3%[5]。腫瘤相關性貧血產生的原因較多，造血原料攝入不足、腫瘤相關性失血、溶血，腎功能受損、骨髓受侵，放、化療引起的骨髓抑制等均可造成腫瘤相關性貧血[6]。最新研究發現腫瘤相關性貧血還可能與免疫系統相關，如活化的T淋巴細胞和巨噬細胞可分泌多種細胞因子(IFN-γ、IL-1、TNF等)，導致紅細胞分化不良、紅細胞壽命縮短和鐵的利用障礙[7]。

多項國內外研究證實了腫瘤相關性貧血與多種腫瘤較差的預后相關[8]。Caro等[9]對60項臨床研究的回顧性分析發現，肺癌伴貧血的患者死亡風險增加19%。Waters等也報道了通過治療使血紅蛋白水平維持120 g/L以上的患者，其生存率明顯高于Hb≤120 g/L的患者(中位生存期分別為12個月和9個月，P=0.001)[10]。然而，Gauthier等[11]研究顯示，基礎Hb水平較低與較短的生存趨勢相關，但與生存期或無疾病進展期的差異無統計學意義。

本研究回顧性分析了一線化療方案為EOX的晚期胃癌患者，貧血發生率為45%。貧血組(A1) mPFS較非貧血組(A0)顯著縮短(5.3個月 vs 7.2個月，P=0.012)；mOS較非貧血組(A0)顯著縮短(13.6個月 vs 18.1個月，P=0.012)。同時，COX回歸分析顯示，非貧血組較貧血組進展風險降低25%(HR=0.75，95% CI：0.413 ～ 0.914，P=0.018)；死亡風險降低26%(HR=0.74，95% CI：0.452 ～0.921，P=0.032)。本研究證實，腫瘤相關性貧血與較短的PFS和OS相關，與國際多項臨床研究結論相似。

分析原因，缺氧亦是腫瘤發生、發展的一個重要環節，而貧血加重了腫瘤組織缺氧，通過HIF-1a因子誘導了下游眾多通路。參與腫瘤侵襲和轉移、血管生成、能量代謝及放療、化療抵抗等多個環節[12]。

腫瘤相關性貧血加重缺氧環境，從而影響化療藥物的療效，其機制可分為以下3類：1)由于氧自由基產生減少，限制了化療藥物對DNA的破壞，從而使化療療效降低[13]。2)缺氧環境下化療藥物彌散過程中穩定性降低，影響化療療效。3)由于親核產物增多(如谷胱甘肽)與烷化劑競爭結合靶向DNA及DNA修復酶，減弱了烷化劑的作用[14]。從而影響放化療的療效，降低生存期，因此血紅蛋白水平可能是影響胃癌患者生存期的預后因素之一[15]。

一項大型的薈萃分析證實了提高血紅蛋白水平和腫瘤患者生存期的相關性。Vansteenkiste等對314例肺癌伴化療相關性貧血研究顯示，促紅細胞生成素治療組的生存期長于對照組，分別為46周和34周[16]。Beggs等研究發現，21例不可手術切除的Ⅱ/ⅢB期非小細胞肺癌患者中，促紅細胞生成素治療組患者的中位生存期為15.1個月，而對照組為6.0個月[17]。由此可見，糾正患者貧血，給予補充鐵劑或者促紅素的治療，有望改善患者腫瘤微環境，增加放化療敏感性，從而延長患者生存期。

腫瘤相關性貧血可能縮短胃癌患者的生存時間，且與不良預后相關[18]。但影響胃癌患者預后的因素較多，本研究僅為回顧性研究，研究病例數量亦有限，仍需進一步的研究以明確貧血和糾正貧血對于胃癌患者預后的影響。

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Relationship between cancer related anemia and prognosis in patients with advanced gastric cancer

CHEN Yang, WANG Yanrong, ZHANG Quan, SHI Yan, CHEN Li, DAI Guanghai

No.2 Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

DAI Guanghai. Email: daigh60@sohu.com

ObjectiveTo assess the relationship between cancer related anemia (CRA) and prognosis in patients with advanced gastric cancer who were treated by Epirubicin Oxaliplatin and Xeloda as first-line chemotherapy.MethodsClinical data about 58 patients diagnosed with advanced gastric cancer who underwent first-line chemotherapy of EOX regimen at least 2 cycles in our hospital from 2012 to 2013 were retrospectively analyzed. According to the level of hemoglobin before and during treatment period, the patients were divided into two groups: anemia group (A1) and the absent group (A0).The relationship between CRA and clinical outcome of these two groups were analyzed.ResultsThe median PFS and OS in group A1 were significantly lower than group A0 (5.3 vs 7.2 m, P=0.032; 13.6 vs 17.1 m, P=0.027). The multivariate Cox analysis showed that the adjusted hazard ratio (HR) of PFS in anemia group was 25% lower than group A0 (HR 0.75, 95% CI: 0.413-0.914, P=0.018). The mortality risk of OS was 26% lower than group A0 (HR 0.74, 95% CI: 0.452-0.921, P=0.032).ConclusionThe anemia patients are likely to have a shorter PFS and OS compared with normal patients. The cancer related anemia is an independent prognostic factor. Prospective trials are required to validate those findings.

gastric cancer; cancer related anemia; prognosis

R 735.2

A

2095-5227(2015)04-0351-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.04.014

時間：2014-12-18 11:24

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141218.1124.001.html

2014-10-11

陳楊，女，在讀碩士。研究方向：消化道腫瘤。Email: alice6542@163.com

戴廣海，男，主任醫師，教授，博士生導師。Email: dai gh60@sohu.com