糖尿病性膀胱病的研究進展

吉鑫，楊榮，李笑弓，郭宏騫

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 泌尿外科，江蘇 南京 210008； 2.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

糖尿病性膀胱病的研究進展

吉鑫1，2，楊榮1，李笑弓1，郭宏騫1

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 泌尿外科，江蘇 南京 210008； 2.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009)

糖尿病性膀胱病(DCP)是糖尿病的常見并發癥之一。作者就其病因、臨床特點、尿流動力學改變、治療現狀作一綜述，并對其治療前景進行展望。

糖尿病； 糖尿病性膀胱病； 脂肪干細胞； 神經生長因子； 文獻綜述

隨著人們生活的日益改善，糖尿病(diabetes mellitus，DM)作為嚴重威脅人類健康的慢性代謝性疾病之一，在美國影響著8.3%的人口，而我國的DM發病率也已達11.6%[1]。因此每年給社會造成巨額經濟損失，2012年全美達2 450億美元，2011年我國也高達8060億元人民幣[2]。持續的DM最終會導致全身多處器官包括腎臟、眼、神經及心血管系統的功能障礙或衰竭。而多個研究[3-4]表明，52%～80%的DM患者會出現下尿路的并發癥。糖尿病性膀胱病(diabetic cystopathy，DCP)則是其較為常見的并發癥。傳統認為DCP早期的主要特征為膀胱充盈感覺遲鈍、逼尿肌收縮力減弱及殘余尿增加[5]。而膀胱過度活動也困擾著DCP早期患者[6]，近年有報道在DM患者中，22.5%存在膀胱過度活動的癥狀[7]。其晚期的主要癥狀為膀胱功能障礙(diabetic bladder dysfunction，DBD)引起的慢性尿潴留和反復發作的尿路感染，嚴重影響患者的生活質量。

1 病 因

1.1 神經源性病變因素

隨著時間的推移，周圍神經病變在DCP的發展過程中扮演著重要角色。Liu等[8]對DM大鼠膀胱的研究表明，膀胱中神經的分布密度，不管在肌層還是黏膜/黏膜下，DM大鼠均明顯低于正常大鼠。同時，神經纖維脫髓鞘的改變、神經軸突變性也會導致膀胱傳入神經纖維的傳導功能受損[9-12]。上述神經病變共同導致了膀胱感覺功能減退，最終引起膀胱收縮無力和膀胱排空功能異常。已有研究顯示，DM性神經病變的機制包括神經生長因子(nerve growth factor，NGF)水平下降、氧化自由基形成、糖代謝異常等[13]。

1.1.1NGF水平下降

DM狀態下膀胱及背根神經節內NGF水平的顯著下降，是DCP病變的一個重要促成原因。NGF是一種支持神經生長必不可少的營養因子，在維持感覺與交感神經元的生存與功能方面具有重要作用[11]。在DM動物模型中，NGF水平在膀胱組織中顯著下降，同時在從靶器官到感覺神經元軸突的反向轉運中其水平亦下降，神經節細胞中的NGF受體(p75NTR)亦顯著減少，從而引起腰骶神經節(L5～S1)中NGF表達顯著下降[12]。NGF的減少引起膀胱感覺神經的損傷，膀胱順應性增強，弱化了膀胱的收縮功能，最終導致膀胱容量以及殘余尿的增加。Nirmal等[14]的研究表明，大鼠膀胱組織中NGF顯著減少，但在尿液中檢測出的NGF水平顯著高于正常組，待完善相關研究后，或可用來監測DCP的進展。

1.1.2氧化自由基的形成

在長期的高血糖環境下，線粒體氧化應激產物(reactive oxygen species，ROS)產生過多，降低神經元活性，加速神經元變性[15]。同時DM狀態下，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等自由基清除酶活性降低，導致對H2O2等自由基清除減少，進一步促進線粒體ROS升高。ROS的增加導致了神經元和雪旺細胞的凋亡，從而引起神經病變[16]。

1.1.3糖代謝異常

糖代謝異常在DM性神經病變的進展中發揮重要作用。葡萄糖在外周神經中的醛糖還原酶作用下，經過多羥化合可轉化為山梨醇。DM狀態下，神經內的山梨醇大量積累。而大量的山梨醇減少神經、血管小球的肌醇合成，降低磷酸肌醇的代謝及Na+-K+-ATP酶的活性，從而使膀胱肌肉收縮受到抑制[17]。

1.1.4前列腺素E2(PGE2)水平的改變

PGE2是一種重要的細胞生長和調節因子，它是逼尿肌收縮重要的控制介質，在排尿反射中扮演重要的角色。PGE2合成于尿路上皮和平滑肌，并與特異性受體E1、E3等結合[18]參與到膀胱的排尿反射；也可直接激活膀胱組織中辣椒素敏感性神經纖維即C纖維引起排尿反射[19]。而Nirmal等[14]通過測定DM大鼠尿液中的PGE2水平發現，出現膀胱功能障礙的大鼠尿液中PGE2水平明顯下降。DCP會導致細胞分泌PGE2損失過多，從而影響膀胱的敏感性，引起膀胱功能障礙。

1.2 肌源性病變因素

高糖導致的線粒體ROS增多，氧化應激進一步促使膀胱平滑肌細胞的蛋白降解，誘導細胞凋亡[20-21]。到了DM晚期，逼尿肌細胞萎縮，并且數量上減少直至消失，僅可見膠原和彈性纖維，菲薄的膀胱壁變成無張力的囊狀結構，最終使得逼尿肌的功能喪失。

1.3 血管源性病變因素

Liu等[8]通過CD31對正常大鼠及DM大鼠的膀胱進行免疫熒光染色發現，DM大鼠膀胱平滑肌中血管分布密度明顯低于正常組(P<0.01)，而在黏膜/黏膜下，兩組的密度差異雖無統計學意義，但是DM組的密度絕對值卻低于正常組。這表明存在膀胱病變的平滑肌中，血管的供應在減少；并且DM相關的血管內皮障礙、血小板的高反應性、嚴重的炎癥反應都會導致小動脈低灌注和缺氧，從而影響膀胱功能。

2 臨床特點

DCP早期臨床表現并不明顯，常常被患者忽視或僅由尿動力學檢查發現， 進行性加重。早期常表現為排尿次數及尿量均增多，并有部分患者會有膀胱過度活動等下尿路癥狀，但在男性患者中，難以與前列腺增生等疾病鑒別[22]。隨著病情的進展，可表現為排尿時間間隔變長，單次排尿尿量逐漸增多。此時往往患者并未有足夠重視，而這些癥狀已經預示著膀胱充盈感覺減退、逼尿肌收縮力減弱、殘余尿量增加[23]。而隨著早期癥狀的不斷加重，患者后期則會出現排尿困難，引起尿潴留甚至充盈性尿失禁。長期的尿潴留會引起膀胱壓力增高，進而會引起輸尿管反流、輸尿管擴張、腎積水，最終會影響腎臟功能，也極易引起反復發作的尿路感染[24]。

3 尿流動力學改變

尿流動力學檢查能對下尿路癥狀客觀定量地評估，是對DCP客觀評價最主要的手段。有研究[25]顯示，DCP病人在尿流率、膀胱最大容量、膀胱順應性、膀胱感覺靈敏度、逼尿肌收縮力改變、最小尿道阻力等方面，至少會出現一項異常。早期因膀胱尚處于代償階段，尿動力學表現僅有膀胱過度活動、膀胱感覺減退、容量少量增加等改變。而隨著疾病的進展，膀胱功能逐漸喪失，會出現最大尿流率下降、殘余尿量增加、逼尿肌收縮力下降、膀胱容量增加等明顯改變[10]。

4 DCP治療現狀

目前臨床上DCP的治療主要依靠早期診斷，以緩解癥狀為主要原則。目的是在控制好血糖水平的同時，減輕下尿路的癥狀，提高排尿能力，保護泌尿系統功能，預防和控制泌尿系統感染。治療方式則可根據患者的臨床癥狀及既往治療效果分為行為訓練、藥物治療及手術治療。

4.1 行為訓練

患者制定定時、定量飲水和定時排尿制度。飲水和排尿的間隔一般1～2 h,每日總尿量800～1000 ml為宜。并且定時練習盆底肌肉，即主動收縮肛門括約肌，每次收縮持續10 s，重復10次，每天3～5次[26]。

4.2 藥物治療

4.2.1神經修復

使用醛糖還原酶抑制劑和補充肌醇[27]，可保護Na+-K+-ATP酶和減少山梨醇生成，從而減少神經損傷。甲基維生素B12、神經節苷脂等藥物在神經修復中具有促進作用，亦能在受損神經的萎縮及老化中起到預防作用[28]。而作為第一個被發現的神經營養因子，NGF能調節中樞和外周神經元的生長、發育、分化，并能維持其正常存活[29]。NGF的應用，可修復損傷的膀胱感覺神經，使膀胱順應性增強，強化膀胱收縮功能，改善膀胱功能，但其臨床效果卻不甚理想[30]。

4.2.2膽堿能神經藥物

增強膽堿能神經遞質活性可以減少殘余尿，機制為其可增強膀胱逼尿肌的收縮力。鈣離子通道阻滯劑和5-羥色胺能有效改善膽堿能傳遞，使膽堿能神經遞質作用增強，從而改善膀胱的相關癥狀[31]。

4.2.3腎上腺受體阻滯劑

腎上腺受體阻滯劑可以與前列腺部、膀胱頸、后尿道等的受體選擇性結合，使前列腺尿道部及膀胱頸部的痙攣得到解除，并使平滑肌舒張，進而降低后尿道的阻力，使相關癥狀減輕。

4.2.4脂肪干細胞

近年來，研究人員從脂肪組織的血管基質部分分離出干細胞，后命名為脂肪干細胞(adipose-derived stem cell，ADSC)。它們可以被大量地分離培養，省去了骨髓干細胞困難的分離及長時間的培養擴增步驟，已經成為干細胞研究中的首選細胞材料[32]。它由于有獲取簡單、數量豐富、生長較快、利于自體細胞移植等優點，已被廣泛應用于外周神經損傷以及肌肉肌腱損傷的治療研究中，并取得了較好的治療效果[33]。Reid等[34]研究顯示，ADSC能通過分泌多種神經營養因子，有效保護背根神經節的神經元，修復外周神經。同時Kim等[35]也發現，ADSC在體內能分化為成肌細胞，促進肌肉再生。2011年Zhang的實驗小組[12]首先提出ADSC可用于DCP的治療，然而其總體有效率只有40%～60%。該研究指出，ADSC在體內除了部分分化為平滑肌細胞外，主要較多地分泌血管內皮生長因子(VEGF)，以促進血管新生、抑制血管組織的凋亡、保存膀胱組織血管網的完整性。故ADSC在治療DCP中能分化成血管、神經、肌肉等，同時還可以大量分泌多種生長因子，以促進損傷組織器官、神經及血管網的修復，從而促進膀胱功能的恢復。

4.3 侵入式治療

4.3.1定時導尿

定時無菌導尿，以保持膀胱內壓力不會過高，從而控制病情的發展。

4.3.2電刺激

主要包括神經刺激和膀胱腔內電刺激，已逐漸應用于臨床治療中，但缺少長期的臨床隨訪。電刺激治療也只有30%～50%的臨床成功率[36]，并且目前尚缺乏關于電刺激的基礎研究，仍有待進一步研究。

4.3.2.1神經電刺激 S2～4的副交感纖維主要支配膀胱逼尿肌，S2～4的軀體運動纖維支配尿道括約肌。當對骶神經前根進行電刺激時，尿道括約肌和逼尿肌同時收縮。但停止刺激后，逼尿肌繼續保持收縮而尿道括約肌則松弛，使其產生膀胱內壓而發生排尿。

4.3.2.2膀胱腔內電刺激 向膀胱內插入附有刺激電極的尿管，在生理鹽水這一介質作用下興奮逼尿肌，通過神經中樞間與逼尿肌僅存的傳入神經通路誘導產生尿意，從而使傳出通路神經沖動繼發性增加，增強排尿功能[37]。

4.3.3手術治療

在保守治療和藥物治療無效時，則考慮行手術治療，常見的手術治療包括膀胱容量擴大術、尿道吊帶術、膀胱頸切開術等，其目的為改善膀胱功能和恢復腎功能。

在日常治療過程中，我們通常采用胰島素控制血糖再聯合以上1種或幾種藥物進行治療，然而治療效果均不甚理想。各種神經保護劑理論上可以改善DM的神經病變，但臨床效果并不明顯。許多患者最終不得不通過導尿或采取手術緩解膀胱內大量殘余尿的問題，以防止腎臟功能的損害。

5 展 望

近年來，干細胞研究的興起為DCP的治療開辟了一條新的途徑。其中， ADSC由于獲取簡單、數量豐富、生長較快、利于自體細胞移植等優點，正日益受到人們的重視。2011年，Zhang的實驗小組[12]首先提出，ADSC可用于DCP的治療，然而其總體有效率在40%～60%之間。該研究指出，ADSC在體內除了部分分化為平滑肌細胞外，主要較多地分泌VEGF促進血管新生，抑制血管組織的凋亡，保存膀胱組織血管網的完整性，而對神經再生的作用未作深入研究。多個研究發現，ADSC雖然可以大量分泌多種神經營養因子(包括VEGF、肝細胞生長因子等)促進背根神經節神經元突觸的萌發，然而其NGF的分泌水平較一般神經支持細胞(雪旺細胞)未有顯著提高[38]。這可能與ADSC對DCP的治療有效率相對較低有關。進一步提高ADSC NGF的表達水平，也許是改善ADSC對DCP治療效果所要解決的關鍵問題。而NGF的改變在DCP的發病過程中發揮非常關鍵的作用。已有多個研究顯示，DM病人和動物體內NGF的表達下降，并且在DCP病變進程中，NGF呈進行性下降趨勢[38]，鑒于NGF在DCP的發病進程中起了這樣的作用，所以有望發展成為一個理想的治療靶點。然而，現有的人源性重組NGF(rhNGF)臨床治療效果并不明顯，這可能與rhNGF半衰期較短而導致其生物利用度低有關[30]。而病毒載體由于存在細胞毒性、無靶向特異性等缺點，導致直接應用NGF病毒載體的基因治療存在安全性的問題，限制了其在臨床上的應用。近年來，聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]由于具有良好的生物相容性、生物降解性以及安全無毒等優點，日益成為制藥和醫用工程材料的研究熱點。由于PLGA具有降解速度可控的特點，常作為蛋白質、酶類藥物的緩釋載體應用于臨床治療。因此，結合PLGA微粒控釋的特點，將NGF包裹入PLGA微粒將提高NGF的生物利用度和療效持久性。將NGF/PLGA緩釋微粒與ADSC對DCP進行聯合治療，可以彌補其單一治療的缺陷，有望成為DCP治療的新途徑。

DCP的患者正逐漸被重視，但是缺乏經過驗證的、標準化的診斷標準，其確切的發病率及發病機制也有待進一步研究。雖然其治療發生了巨大變化，并涌現出了新的治療方法，但治療效果均不甚理想，所以對DCP的治療還需不斷進行探索。

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2015-04-14

2015-05-07

江蘇省六大人才高峰項目(WSN-005)；南京市衛生局杰出青年基金資助項目(JQX12004)

吉鑫(1989-)，男，江蘇如皋人，在讀碩士研究生。E-mail:jixin0908@126.com

李笑弓 E-mail：lxg6691@126.com

吉鑫，楊榮，李笑弓，等.糖尿病性膀胱病的研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2015，34(5)：802-806．

R587.2

A

1671-6264(2015)05-0802-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.027