胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的臨床應(yīng)用進(jìn)展

吳國柱 郭躍先 楊士杰

胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，是由70個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，因與胰島素有一定的同源性而得名。最初于1976年Rinderknecth從人的血清中提取得到。IGF-1具有調(diào)節(jié)代謝，促細(xì)胞增殖等廣泛的生物學(xué)作用。由于重組人胰島素樣生長因子-1(rhIGF-1)及牛初乳短鏈胰島素樣生長因子-1(Bc-tIGF-1)的研制成功，促進(jìn)了對IGF-1臨床治療作用的開發(fā)。本文通過回顧近年來國內(nèi)外對IGF-1的研究，著重對IGF-1的臨床治療應(yīng)用綜述。

1 IGF-1概述

IGF家族包括三類蛋白多肽，即胰島素(INS)、IGF-1和IGF-2，后兩者結(jié)構(gòu)與胰島素有一定的相似性。IGF-1主要存在于血液中，大部分由肝臟分泌，受來自垂體生長激素(GH)分泌的調(diào)控，以內(nèi)分泌的形式釋放血液，此外，一些局部組織，如神經(jīng)組織、骨組織、腫瘤細(xì)胞等也能產(chǎn)生少量IGF-1，以自分泌、旁分泌的形式作用于自身及周圍組織。

IGF-1的生物學(xué)作用受IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)及IGF-1受體(IGF-1R)的調(diào)節(jié)。IGFBPs家族共有6個(gè)成員，即IGFBP(1～6)，它們基因結(jié)構(gòu)有一定相似性。血清中75%的IGF-1主要與IGFBP3及酸不穩(wěn)定亞單位(ALS)形成150 kD復(fù)合物，以儲(chǔ)存狀態(tài)存在于血液中，阻止IGF-1與其受體結(jié)合，抑制其生物學(xué)作用。當(dāng)被IGFBP蛋白酶水解后，釋放形成游離狀態(tài)IGF-1，與細(xì)胞膜上IGF-1R結(jié)合，引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。少許IGFBP還能與IGF-1結(jié)合形成較小的復(fù)合物，穿過毛細(xì)血管壁，轉(zhuǎn)運(yùn)IGF-1至作用部位。IGFBP起到延長半衰期、促進(jìn)跨壁運(yùn)輸、儲(chǔ)存IGF-1的作用，IGFBP與IGF-1合用治療相關(guān)疾病，能穩(wěn)定血清游離IGF-1的濃度，減少IGF-1濃度波動(dòng)所致的水腫、下頜部疼痛等并發(fā)癥。在牛初乳、胎兒及成人大腦中還存在一種短鏈IGF-1，較普通IGF-1缺少3個(gè)氨基酸，這種短鏈IGF-1與IGFBP結(jié)合能力較弱，活性較普通IGF-1強(qiáng)1.4～10倍，目前已有Bc-tIGF-1應(yīng)用于臨床。

幾乎機(jī)體所有細(xì)胞的細(xì)胞膜上都有IGF-1R，IGF-1與受結(jié)合后，引起IGF-1R磷酸化和細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)如PP185酪氨酸磷酸化，從而引起胞內(nèi)的一系列磷酸化反應(yīng)和相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。IGF-1主要有類胰島素樣促合成代謝和促細(xì)胞有絲分裂作用，逐步應(yīng)用到臨床治療一些疾病。

2 IGF-1促合成代謝的臨床應(yīng)用

在人體內(nèi)，IGF-1通過IGF-1受體介導(dǎo)發(fā)揮其類胰島素樣促物質(zhì)代謝作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的代謝途徑與胰島素類似，表現(xiàn)為促進(jìn)組織攝取葡萄糖，刺激糖原異生和糖酵解，此外，IGF-1還能與胰島素受體結(jié)合，降低血糖。GF-1還是蛋白質(zhì)和脂肪合成強(qiáng)有力的刺激因子，刺激蛋白質(zhì)和脂肪的合成，抑制其分解。對于一些代謝紊亂類疾病，如糖尿病、危重患者、肝功能不全及艾滋病等有一定的治療作用。

2.1 糖尿病 1型糖尿病:胰島素缺乏伴隨GH增高，高GH水平會(huì)增加糖尿病神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病等微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［1］，IGF-1除了胰島素樣降血糖作用外，通過GH/IGF-1軸負(fù)反饋，降低GH的水平，因此被提出與INS合用治療1型DM。

2型糖尿病:胰島素抵抗和高胰島素血癥是2型糖尿病的特征。高胰島素血癥與一些心血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)［2］，在2型DM患者，胰島素敏感性下降，機(jī)體代償分泌更多胰島素滿足生理需要，導(dǎo)致胰島素進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)，IGF-1能增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性，打破這種循環(huán)，改善高胰島素血癥。

2.2 危重患者 危重患者中，創(chuàng)傷應(yīng)激性反應(yīng)使分解代謝加快，伴隨血清IGF-1水平降低，炎癥/抗炎性細(xì)胞因子比例升高，可能增加患者多器官衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在嚴(yán)重?zé)齻颊咧校瑧?yīng)用rhIGF-1/IGFBP-3取得了滿意的效果，能增強(qiáng)肌肉蛋白質(zhì)的合成，減弱機(jī)體的分解代謝，糾正炎癥/抗炎性細(xì)胞因子比例升高狀態(tài)，降低了多器官衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［3］。

2.3 肝功能不全 肝硬化患者血清IGF-1水平降低，伴隨多種代謝紊亂，如胰島素抵抗、營養(yǎng)不良、骨量減少和性腺機(jī)能減退等。肝細(xì)胞功能障礙的程度及代謝改變與血清IGF-1降低有關(guān)，IGF-1有促使肝細(xì)胞增殖，加強(qiáng)肝臟的合成和代謝功能，從而促進(jìn)肝硬化的恢復(fù)。將IGF-1基因?qū)敫斡不笫蟾闻K組織中，能夠逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝功能［4］。Vera等［5］將 rSV40(一種能編碼IGF-1的病毒)感染肝硬化大鼠，36周后感染組大鼠血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、肝纖維化評分較對照組降低，且肝細(xì)胞生長因子表達(dá)增多，此外肝硬化所致的睪丸萎縮、營養(yǎng)不良、骨量減少等也有一定的改善。

2.4 AIDS HIV感染的患者往往伴有代謝障礙，表現(xiàn)為分解代謝增強(qiáng)，肌肉、脂肪萎縮，其又可以加快AIDS疾病的進(jìn)展，患者血清IGF-1水平降低與其有關(guān)，外源性應(yīng)用IGF-1糾正病因，在一定程度上可以緩解這種狀況［6］。

3 IGF-1抗凋亡、促細(xì)胞分裂的臨床應(yīng)用

IGF-1是一種強(qiáng)有力的有絲分裂原，對各種不同類型的細(xì)胞具有促增殖、抗凋亡作用，IGF-1促增殖作用的強(qiáng)弱主要取決于細(xì)胞膜上受體的表達(dá)程度。IGF-1與受體結(jié)合后，通過激活PI-3K-AKT和STAT途徑刺激DNA、RNA的合成和細(xì)胞的增殖。幾乎所有類型的細(xì)胞膜上都有IGF-1受體存在，這些反應(yīng)可以發(fā)生在所有類型細(xì)胞。即使對于不可再生的組織，IGF-1也可以介導(dǎo)細(xì)胞代謝的變化，促細(xì)胞分裂。對于一些神經(jīng)或者骨骼肌肉病變，有很強(qiáng)的治療價(jià)值。

3.1 中樞神經(jīng)病變 IGF-1作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與神經(jīng)系統(tǒng)的增生、分化和神經(jīng)功能的維持和調(diào)節(jié)。IGF-1能促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂和分化，調(diào)節(jié)突觸及軸突髓鞘的形成，促進(jìn)樹突生長，此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，IGF-1能夠抑制蛋白質(zhì)分解，降低血糖，以使神經(jīng)元免于高血糖及氨基酸毒性損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在大鼠腦缺血模型中，經(jīng)鼻嗅覺通路給予IGF-1能減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減輕大腦損傷，改善軀體感覺功能［7］。李利軍等［8］對大鼠慢性脊髓壓迫性損傷模型損傷部位直接局部注射IGF-1，觀察到大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能有明顯的恢復(fù)。

3.2 周圍神經(jīng)病變 在糖尿病患者中，長期的高血糖和代謝紊亂最終導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變，盡管嚴(yán)格的控制血糖，仍有40%的患者神經(jīng)病變繼續(xù)發(fā)展。糖尿病并發(fā)神經(jīng)病變時(shí)，血清IGF-1及神經(jīng)組織中IGF-1均降低，針對性補(bǔ)充后，能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷，改善神經(jīng)軸突損傷和痛覺過敏。國內(nèi)也有通過牛初乳短鏈IGF-1治療，改善糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變的報(bào)道［9］。在噪音、藥物等所致的感音神經(jīng)性損傷患者中，耳蝸毛細(xì)胞損傷、螺旋神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)末梢的器質(zhì)性改變，致對聲音的感受與神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)發(fā)生障礙是其發(fā)病的主要原因，IGF-1能抑制耳蝸毛細(xì)胞凋亡、保護(hù)聽神經(jīng)發(fā)揮治療作用［10］。

3.3 神經(jīng)元變性疾病 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的選擇性變性、萎縮和骨骼肌的癱瘓是肌萎縮側(cè)索性硬化(ALS)的主要特征。IGF-1能延緩ALS患者功能障礙的進(jìn)展和生活質(zhì)量的下降，延長患者生存時(shí)間存在劑量依賴性［11］。阿爾茨海默病(AD)，淀粉樣蛋白(Aβ)在腦組織沉積對神經(jīng)元的毒性損傷是AD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。IGF-1能夠促進(jìn)腦內(nèi)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至外周，減輕腦內(nèi)Aβ的沉積，降低Aβ對腦內(nèi)神經(jīng)元的毒性作用，減弱神經(jīng)元的變性和死亡，延緩AD的發(fā)展。

3.4 生長激素不敏感綜合征(GHIS)GH與其受體結(jié)合后，促生長作用通過兩種途徑，一種為直接促進(jìn)骨細(xì)胞增殖，另一種為促進(jìn)肝臟產(chǎn)生 IGF-1，IGF-1與IGF-1R結(jié)合，促進(jìn)骨細(xì)胞增殖。后一種途徑在兒童生長發(fā)育中占主導(dǎo)地位［12］。GH受體缺陷或 GH-GHR信號傳導(dǎo)通路異常導(dǎo)致機(jī)體對GH不敏感是兒童生長障礙中一種不常見的原因，但是對GH治療無效。IGF-1在于繞開了GH受體，直接與IGF-1R結(jié)合，促進(jìn)骨骼增長，最早治療見與Laron綜合征，Laron等［13］對5名GH受體缺陷的青春期前兒童皮下注射rhIGF-1，其身高增長速率由治療前的2.8% －5.8 cm/年增至治療期間的8.8% －13.6 cm/年。其后有許多 IGF-1治療GHIS的報(bào)道，大部分接受治療患者身高沒有達(dá)到正常人范圍，但是治療效果仍是值得肯定［14］。

3.5 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松患者與血清IGF-1水平下降有關(guān)，合并骨折的患者水平下降更明顯。在骨組織中，IGF-1可促進(jìn)成骨細(xì)胞的有絲分裂和分化，阻止凋亡，促進(jìn)骨形成，同時(shí)還可抑制膠原酶的表達(dá)，抑制骨中膠原的降解，減少骨的吸收，改善骨質(zhì)疏松［15］。對骨質(zhì)疏松致髖部骨折的老年女性患者行髖部骨折手術(shù)后，皮下注射rhIGF-1/IGFBP-3治療，血清IGF-1水平顯著升高，髖關(guān)節(jié)骨密度、肌肉力量及功能能力均較對照組有明顯的提高［16］。此外，IGF-1對一些糖尿病、神經(jīng)性厭食癥等所致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松也有明顯的治療作用［17，18］。

3.6 壓力性尿失禁 經(jīng)陰道分娩所致的肌肉組織損傷為主要病因。IGF-1能促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞(尿道橫紋括約肌內(nèi)的一種橫紋肌前體細(xì)胞)的增殖，促使其肌原性的分化［19］，修復(fù)橫紋肌損傷。Sumino 等［20］對陰道擴(kuò)張致壓力性尿失禁大鼠IGF-1治療，發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)創(chuàng)傷組織修復(fù)，增強(qiáng)漏尿點(diǎn)壓力、尿道基線壓力和尿道反應(yīng)，改善尿失禁。

4 其他疾病

胎兒的發(fā)育中，IGF-1水平?jīng)Q定了胎兒細(xì)胞增殖分化的能力和組織攝取葡萄糖、氨基酸進(jìn)行合成代謝的能力，低水平的IGF-1導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，一些早產(chǎn)兒出生時(shí)伴有視網(wǎng)膜疾病、大腦發(fā)育不良、高血壓等與低IGF-1水平有關(guān)，靜脈輸入IGF-1能提升IGF-1水平，降低早產(chǎn)兒疾病的風(fēng)險(xiǎn)［21］。一些慢性炎癥性疾病，伴隨體內(nèi)GH/IGF軸紊亂，IGF-1降低，補(bǔ)充IGF-1后可能有一定的治療作用。

5 IGF-1與腫瘤

IGF-1R存在幾乎所有類型細(xì)胞的細(xì)胞膜上，IGF-1與IGF-1R結(jié)合后，激活位于細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶，引起細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂和抗凋亡。但這種作用能增加正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，增加機(jī)體腫瘤發(fā)生的易感性。此外，在卵巢癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等腫瘤組織中，有高水平的IGF-1和IGF-1R，在腫瘤細(xì)胞的增殖中，腫瘤細(xì)胞通過自身合成和內(nèi)分泌的IGF-1，通過IGF-1、IGF-1R回路刺激自身的增殖;在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中，IGF-1結(jié)合IGF-1R后能上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子［22］，促進(jìn)新生血管形成。因此，IGF-1能促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在腫瘤細(xì)胞的增殖浸潤和轉(zhuǎn)移過程中又有重要的作用。

由于IGF-1廣泛的生理作用，決定了其在許多疾病治療方面的應(yīng)用，展示了十分廣闊的前景。但是IGF-1的促細(xì)胞分裂作用是一把雙刃劍，一方面保護(hù)受損組織，促進(jìn)修復(fù)，另一方面增加了機(jī)體腫瘤發(fā)生的易感性。如何在兩者之間取得平衡是下一步應(yīng)當(dāng)關(guān)注的問題，從而能更好的發(fā)揮治療作用，避免致瘤作用。此外，在腫瘤組織中，IGF-1通過IGF-1R對腫瘤細(xì)胞的增殖，浸潤和轉(zhuǎn)移發(fā)揮著重要的作用，給我們提供一個(gè)信號，對于腫瘤患者，能不能通過選擇性阻斷IGF-1、IGF-1R的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)化療的效果，減小轉(zhuǎn)移的傾向。

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