腸道微生態與非酒精性脂肪性肝病

馮紅萍 聶鑫

腸道微生態與非酒精性脂肪性肝病

馮紅萍 聶鑫

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無過量飲酒史、以肝實質細胞脂肪變性和肝小葉內炎癥為特征的臨床病理綜合征，最早于1980年由Ludwig提出，隨著病程的進展依次分為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、相關肝硬化甚至肝細胞癌［1，2］。NAFLD被認為與胰島素抵抗相關的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂有關，是胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征的組成部分。而腸道微生態的構成和功能改變可以通過影響能量吸收和儲存、引起肥胖、促進胰島素抵抗等機制影響物質代謝，這些均與NAFLD進展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有關［3］。在我國，成人NAFLD的發病率在15%（6.3%～27.0%），已成為慢性肝病的重要病因，且其發病率呈逐年升高的趨勢［4］。在10～15年后，NAFLD可能會成為我國第一大肝病，其診治越來越受到臨床醫生的關注。

目前并沒有一個很好的機制學說能完全解釋NAFLD的疾病進展過程。研究認為NAFLD的發病機制可能與胰島素抵抗、脂質過氧化、炎癥反應等因素密切相關。但隨著研究的進一步深入，特別是1998年馬歇爾正式提出了“腸-肝軸”的概念后，越來越多的證據表明腸道菌群失調在NAFLD的發病機制中發揮著重要作用。最近一系列研究顯示，腸道菌群結構改變、小腸細菌過度生長以及腸源性內毒素血癥在NAFLD的發生發展中起重要作用，而恢復腸道微生態平衡則可能防治NAFLD。

腸道微生態對人類越來越多的疾病產生深刻影響，目前已證實腸道菌群參與多種代謝性疾病如肥胖、心血管疾病等的進程［5］。腸道正常菌群在維持腸-肝軸生理調控過程中作用重要，腸上皮細菌或宿主來源信號的失衡可打破腸道屏障功能，導致腸菌易位和腸源性內毒素血癥，參與多種慢性肝病包括NASH的發病和肥胖個體低度慢性炎癥的形成。一項病例對照研究發現，50%的NAFLD患者存在腸道菌群過度生長，顯著高于對照組［6］。腸道菌群在肥胖和肥胖相關的脂肪肝的發生發展中起著一定的作用，對調節能量代謝和減少內毒素的產生有一定的效果［7，8］。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）發生進展性肝纖維化和肝硬化重要的中間階段，是導致NAFLD進展的限速步驟。及早診斷NASH并進行干預，可有效改善NAFLD患者的預后。楊林輝等［9］將健康成年人、單純性脂肪肝和NASH各30人的新鮮糞便依次接種在選擇性培養基上，選擇腸道菌群中具有代表性的需氧菌2種（腸桿菌和腸球菌），厭氧菌2種（雙歧桿菌和乳桿菌）及酵母樣真菌進行培養，結果NASH患者存在不同程度的腸道菌群失調，主要表現為厭氧菌減少，需氧菌顯著增多，而兼性厭氧菌和酵母樣真菌沒有顯著變化。

腸道粘膜屏障與腸道微生態平衡、血清內毒素水平密切相關，而肝病的嚴重程度與腸黏膜屏障的損害一致［10］。當腸黏膜完整性被破壞，通透性增加到一定程度時，腸道細菌及內毒素移位入血，從而觸發全身炎癥反應綜合征和多器官功能衰竭，并形成惡性循環［11］。NAFLD患者血清內毒素水平顯著升高［12，13］，內毒素可激活腸粘膜上的腺苷環酶，損傷上皮細胞線粒體和溶酶體，導致腸絨毛頂部細胞壞死和上皮細胞自溶；還可激活補體系統、血液凝固系統以及巨噬細胞等，直接或間接損傷腸粘膜屏障功能。Markel［14］等研究認為，內毒素通過抑制新生腸上皮細胞的遷徙和減弱細胞修復因子的修復作用，使局部腸粘膜破損，觸發炎癥瀑布反應，最終腸粘膜局部缺血壞死以及腸屏障受損。Miele等［15］研究報道NAFLD患者肝損傷的進展與腸道通透性增加有關，慢性肝病患者腸粘膜通透性改變的同時血清炎癥因子顯著上升。腸源性內毒素一方面通過直接細胞毒性作用，誘導細胞凋亡、壞死；另一方面誘導以庫普弗細胞為主的肝臟間質細胞活化，產生釋放IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子及氧自由基、一氧化氮等生物活性物質，構成炎癥介質網絡從而促進NASH的發生發展。

NAFLD的治療目前并沒有好的針對性藥物，運動與改善不良的生活方式是治療的基礎，腸道菌群的調節很可能成為治療NAFLD的新途徑。微生態調節劑可以分為三類：第一類是活菌制劑（益生菌）；第二類是優勢種群生長促進物質（益生元）；第三類是活菌與促活菌物質的聯合制劑（合生元）［16］。益生菌含有人體內正常的生理性活菌，經口服或其他途徑進入腸道，增加腸道內菌種數量，提高菌群定植抗力，改善腸道微生態的平衡，從而減少內毒素的產生和釋放。臨床上活菌制劑較多，用于肝臟疾病的有雙歧桿菌、嗜乳酸桿菌、腸球菌和地衣芽孢桿菌等。有報道用高脂飲食建立NASH大鼠模型，應用雙岐三聯活菌片進行干預，結果提示微生態制劑具有減輕體重、改善脂質代謝紊亂、抗炎及降低血漿內毒素血癥的作用［20］。動物實驗研究提示益生菌可降低肝臟氧化應激和炎癥損傷等相應肝功能指標［17］。對肝病患者應用微生態調節劑是十分安全的［21］。益生菌和有助于腸道微生態重建的益生元等制劑可能會對延緩NAFLD患者的肝病進展和改善代謝異常有益［18，19］。Michele等將66例NASH患者隨機分為兩組，治療組服用雙歧桿菌，對照組單純改變生活方式，觀察24周，發現治療組的血脂、肝酶、IR指數、肝脂肪變性、肝組織炎癥及肝纖維化等均有明顯改善［22］。

腸道微生態失衡可能參與了NASH的發生發展，因此對NASH患者給予益生菌調節腸道菌群治療，可以通過恢復腸道微生態平衡，減輕腸源性內毒素血癥，減少對肝細胞形成“二次打擊”，對延緩乃至阻止NASH進展為肝纖維化、肝硬化可能有重要作用。

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2015-01-04）

（本文編輯：魏清）

442000 湖北十堰湖北醫藥學院附屬東風醫院感染科

聶鑫 湖北十堰湖北醫藥學院附屬東風醫院綜合醫療科