肝硬化食管胃靜脈曲張出血與再出血危險(xiǎn)因素研究的進(jìn)展

肖紹樹 邵紅征

肝硬化食管胃靜脈曲張出血與再出血危險(xiǎn)因素研究的進(jìn)展

肖紹樹 邵紅征

肝硬化食管胃靜脈曲張出血與再出血起病急，病情危重，可導(dǎo)致死亡，對(duì)其發(fā)病的危險(xiǎn)因素，一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。本文就肝炎肝硬化食管胃靜脈曲張出血與再出血危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展作一概述。

一、肝靜脈壓力梯度

肝靜脈壓力梯度（hepatic venos pressure gradient，HVPG）是間接反映門靜脈壓力的指標(biāo)，迄今尚無更可靠的替代方法。與直接測(cè)定門靜脈壓力相比，測(cè)定HVPG的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)均相對(duì)較低，故仍被認(rèn)為是評(píng)估門靜脈壓的金標(biāo)準(zhǔn)［1］。若HVPG＞10 mm Hg，則會(huì)出現(xiàn)腹水和靜脈曲張，若＞12 mm Hg則有發(fā)生靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)［2］。在無食管靜脈曲張的患者中，若基線期HVPG＞10 mm Hg，則發(fā)生食管靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加，若通過治療HVPG降低10%，則發(fā)生食管靜脈曲張的幾率明顯降低，相反，若升高10%則發(fā)生食管靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在急性食管靜脈曲張破裂出血的患者中，入院后48 h內(nèi)HVPG測(cè)定有助于預(yù)測(cè)患者5 d內(nèi)的療效，基線期＞12 mm Hg是預(yù)測(cè)再出血的有價(jià)值的危險(xiǎn)因素，經(jīng)治療后HVPG降低超過20%可＜12 mm Hg的患者，在隨訪中再出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。出血停止后2周內(nèi)測(cè)定HVPG也對(duì)預(yù)測(cè)患者生存有一定意義，若＞16 mm Hg則兩年內(nèi)生存率僅為15%，若＜16 mm Hg則兩年生存率為35%［3］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，患者的HVPG每升高1 mm Hg，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3%。

二、肝靜脈減震指數(shù)及肝靜脈—肝動(dòng)脈渡越時(shí)間

近年來多普勒超聲測(cè)量肝靜脈波形已被用于門脈高壓的無創(chuàng)性評(píng)估。肝靜脈波形在健康患者中呈三相波形（兩負(fù)波和一正波），而在肝硬化患者中呈雙相或單相波，肝靜脈減震指數(shù)（Damping index of hepatic Vein，HV-DI）可以量化肝靜脈波形異常程度。國外已研究發(fā)現(xiàn)HV-DI和HVPG顯著相關(guān)［4］.時(shí)晨等［5］將80例重度食管靜脈曲張患者分為兩組，出血組41例，非出血組39例，計(jì)算HV-DI，多次測(cè)量后取平均值，結(jié)果出血組HV-DI為0.74±0.15，非出血組為0.57±0.21，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)食管靜脈曲張破裂出血敏感度為75.6%，特異性為69.2%。肝超聲造影檢查時(shí)，記錄造影劑到達(dá)肝靜脈和肝動(dòng)脈的時(shí)間，即肝靜脈-肝動(dòng)脈渡越時(shí)間（hepatic vein-hepatic arterg arrival time，HV-HA），即肝內(nèi)循環(huán)時(shí)間。有研究顯示，HV-HA與游離門靜脈壓力間有更好的線性相關(guān)性［6］。時(shí)晨等［5］研究發(fā)現(xiàn)出血組HV-HA為6.51± 0.28（s），非出血組為8.64±3.13（s），結(jié)果顯示HV-HA與食管靜脈曲張破裂出血顯著相關(guān)（P＜0.01），其敏感度為46. 3%，特異度為84.6%。以上研究表明，HV-DI增高及HV-HA延長是預(yù)測(cè)食管靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素。

三、食管靜脈曲張程度加重及紅色征

內(nèi)鏡檢查是判斷食管胃靜脈曲張嚴(yán)重程度的主要方法，按食管靜脈曲張形態(tài)及出血危險(xiǎn)程度分為3級(jí)［7］。輕度（GI）：曲張靜脈呈直線形，直徑為0.3 cm，無紅色征；中度（GⅡ）：曲張靜脈直徑為0.3 cm，有紅色征。曲張靜脈呈其蛇形迂曲隆起，直徑為1.0 cm，無紅色征。重度（GⅢ）：曲張靜脈直徑1.0 cm，曲張靜脈呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀，直徑1.5 cm及以上，有或無紅色征。紅色征實(shí)質(zhì)是黏膜下曲張靜脈相通的上皮內(nèi)和上皮下曲張靜脈叢，持續(xù)增高的曲張靜脈壁壓可能并不直接導(dǎo)致靜脈壁破裂，而是先破裂血管壁和食管上皮的正常結(jié)構(gòu)，致使局部靜脈壁薄弱，即紅色征。在外界不利因素作用下容易破裂出血。研究發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張程度加重及紅色征為EVB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。許秀華等［9］對(duì)87例肝硬化急性食管靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素研究顯示，食管靜脈曲張重度相較于中度發(fā)生EVB的風(fēng)險(xiǎn)升高8.5倍，有紅色征較無紅色征升高1.9倍，提示食管靜脈曲張程度加重及紅色征對(duì)于早期預(yù)測(cè)EVB的治療有重要意義。

四、Child-pugh分級(jí)

Child-pugh分級(jí)是常用的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的工具，可反映病情嚴(yán)重程度。根據(jù)評(píng)分，可將肝硬化分為A（5-6分）、B（7-9分）、C（≥10分）三級(jí)［10］。食管靜脈曲張發(fā)病與肝病嚴(yán)重程度有關(guān)，肝纖維化患者通常不發(fā)生靜脈曲張，有40%childpugh C級(jí)患者靜脈曲張發(fā)生率高達(dá)85%。多項(xiàng)研究證實(shí)child-pugh分級(jí)相關(guān)指標(biāo)如高膽紅素血癥、低蛋白血癥及凝血酶原時(shí)間延長是食管靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素［11，12］。Krige等［13］研究還發(fā)現(xiàn)，凝血酶原時(shí)間延長（≥7 s）是門靜脈高壓患者食管胃靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素，低蛋白血癥（白蛋白＜33g/L）是食管胃靜脈曲張出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。洪軍波等［14］將154例食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅颊叻譃樵缙谠俪鲅M35例，非早期再出血組119例。研究表明早期再出血組Childpugh評(píng)分為9.42±2.16，非早期再出血組為6.56±1.64，提示Child-pugh評(píng)分增高是食管胃靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素。

五、乙肝病毒復(fù)制或耐藥

全國多中心食管胃靜脈曲張出血調(diào)查，共收集有效病例1144例，其中乙型肝炎肝硬化病因約占50%。由于HBV DNA不斷復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞持續(xù)性破壞，這是肝硬化進(jìn)展的主要因素［15］。洪軍波等［14］觀察了140例食管胃靜脈曲張患者早期再出血與HBV DNA復(fù)制的關(guān)系，其中早期再出血組患者中HBV DNA陽性患者22例，陰性者6例，出血率為78.57%；非早期再出血組患者中HBV DNA（+）者47例，（-）者46例，出血率為50.53%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示HBV DNA持續(xù)復(fù)制可成為食管胃靜脈曲張患者早期再出血的危險(xiǎn)因素。此外乙型肝炎肝硬化患者需要長期抗病毒治療，部分患者發(fā)生耐藥，可使病情加重。李長政等［16］報(bào)道1例乙型肝炎肝硬化伴食管靜脈曲張患者，HBV DNA為1.8×105拷貝/m L，肝功能異常。服用拉米夫定抗病毒治療后，HBV DNA＜1.0×103拷貝/m L，肝功能恢復(fù)正常。兩年后產(chǎn)生耐藥，HBV DNA升高至3.1×108拷貝/m L，肝功能明顯受損，出現(xiàn)嘔血、黑便，經(jīng)內(nèi)鏡下治療止血，換用阿德福韋酯抗病毒治療后HBV DNA＜1.0×103拷貝/mL，肝功能正常。隨訪3年無復(fù)發(fā)出血。該病例提示抗病毒治療過程中，產(chǎn)生耐藥、病毒學(xué)突破是乙型肝炎肝硬化食管胃靜脈曲張出血或再出血不可忽視的另一危險(xiǎn)因素。

六、細(xì)菌感染

肝硬化患者腸粘膜屏障功能被破壞，通透性增高及腸道細(xì)菌過度生長，細(xì)菌或內(nèi)毒素進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)或體循環(huán)，形成菌血癥和內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素血癥可使肝細(xì)胞腫脹，肝內(nèi)血管間隙縮小，肝竇內(nèi)微血栓形成及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞去床化，均可升高肝內(nèi)血管阻力。此外，感染作為一種應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性增高，兒茶酚胺分泌增多，內(nèi)臟血管收縮，門靜脈壓力在短期內(nèi)可急劇升高，是肝硬化食管胃靜脈曲張出血和再出血獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［17-18］。邢勇等［19］將168例肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者隨機(jī)分為兩組，分別是抗生素預(yù)防組87例和非預(yù)防組81例。結(jié)果抗生素預(yù)防組平均出血停止時(shí)間為16.7± 13.6h，再出血率為8.1%，非抗生素組出血停止時(shí)間為22.1± 17.4h，再出血率為22.2%。朱偉青等［20］通過對(duì)100例肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血分組研究顯示，預(yù)防應(yīng)用抗生素再出血率為24.0%，未用抗生素再出血率為46.0%。

七、季節(jié)性及相關(guān)氣象因素

Tahrin等［21］發(fā)現(xiàn)食管胃靜脈曲張出血在冬季發(fā)生率最高。Boulay等［22］研究法國人群中因食管胃靜脈曲張出血死亡和住院的季節(jié)性變化，分別入選13514例和17026例患者，發(fā)現(xiàn)冬季（1月份、12月份）死亡數(shù)高于均值14%，而7月則低于均值10%，相差24%。因食管胃靜脈曲張出血住院患者數(shù)量同樣存在季節(jié)性波動(dòng)，以冬、春季節(jié)為主，且在初冬存在一個(gè)高峰。謝佳平等［23］研究了572例食管胃靜脈曲張出血患者，春、夏、秋冬各季節(jié)的發(fā)病數(shù)分別為130、122、144、176例，各季節(jié)發(fā)病數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.888，P=0.008），以冬季發(fā)病數(shù)最高，夏季最低。氣象因素經(jīng)spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病當(dāng)日氣壓（平均、最高、最低）平均氣溫與食管胃靜脈曲張出血的發(fā)生呈正相關(guān)，最高氣溫、最低氣溫與之呈負(fù)相關(guān)，而溫度、風(fēng)速、降水量、日照時(shí)間與之無關(guān)。

肝炎肝硬化食管胃靜脈曲張出血與再出血的主要危險(xiǎn)因素是HVPG升高和食管胃靜脈曲張程度加重及紅色征，被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”，肝靜脈減震指數(shù)及肝靜脈—肝動(dòng)脈渡越時(shí)間、child-pugh分級(jí)、乙型肝炎病毒復(fù)制或耐藥、細(xì)菌感染、季節(jié)性及相關(guān)氣象因素等也具有臨床價(jià)值，還有待更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 張明，諸葛宇征.肝靜脈壓力梯度測(cè)定的臨床意義.中華消化雜志，2014，34：572-574.

2 Bosch J，Garcia-Pagan JC，Berzigotti A，et al.Measurement of portal pressure and its role in the management of chronic liver disease.Semin liver Dis，2006，26：348-362.

3 Abraldes JG，Aracil C，Aatalina M V，et al.Value of H VPG predicting 5-day treatment failure in acute variceal bleeding：comparison with clinical variables.J Hepatol，2006，44，suppl2：S12.

4 Suk KJ，Kim CH，Park SH，et al.Comparison of hepatic venous pressure gradient and two models of end-stage liver disease for predicting the Survival in patients with decompensated liver cirrhosis.J clin Gastroenterol，2012，46：880-886.

5 時(shí)晨，許曉勇，張超學(xué)等.超聲B型超聲聲造影參數(shù)對(duì)食管靜脈曲張程度及出血的診斷價(jià)值.中華消化雜志，2014，34：403-406.

6 Zhang CX，Hu J，Hu KW，et al.noninvasire analsis of portai by contrast-enhanced Sonography in patients with cirrhosis. Utrasound Med 2011，30：205-211.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)食管靜脈曲張組.消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009），中華消化內(nèi)鏡雜志，2010，27：1-4.

8 Merli M，Nicolini G，Angeloni S，et al.Incidence and natural bistorg of small esophageal varices in cirrhotic patients.J Hepatol，2003，38：266-272.

9 許秀華，向曉星，周年蘭.肝硬化急性食管靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)因素分析.肝臟，2014，19：24-27.

10 科技部“十二五國家科技重大專項(xiàng)聯(lián)合課題專家”.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理.胃腸病學(xué)，2014，19：93-106.

11 Krige JE，Kotze uk，Distiller G，et al.Predictive factors for rebleeding and death in alcoholic cirrhotic patients with acute variceal bleeding multivariate analysis.World J Surg，2009，33：2127-2135.

12 Wang MT，Liu T，Ma XQ，et al.prognostic factors associated with rebleeding in cirrhotic inpatients complicate with esophageal variceal bleeding.Chin med J（Engl），2011，124：1493-1497.

13 Kumar A，Jha SK，Sharma P，et al.Addition of propranolol and isosorbide mononitrate to endoscopic variceal ligation dos not reauce rariceal rebleeding incidence.Gastroenterology，2009，137：892-901.

14 洪軍波，呂農(nóng)華，汪安江，等.食管胃靜脈曲張?jiān)缙谠俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素分析.中華消化雜志，2010，30：836-837.

15 程留芳，李長政.全國多中心食管胃靜脈曲張?jiān)缙谠俪鲅{(diào)查.臨床肝膽病雜志，2012，28：462-464.

17 Wong F，Benardi M，Balk R，et al.International Ascitis club.sepsis in cirrhosis：report on the 7th meeting of the Intrnational Ascites. cub cut，2005，54：718-725.

18 肖紹樹.食管靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè).新醫(yī)學(xué)，1996，27：222-223.

19 邢勇，譚萍，趙亞剛，等.肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者預(yù)防性抗菌素治療的前瞻性研究.實(shí)用肝臟病雜志，2012，15：19-31.

20 朱偉青，陳芝蘭，黎紅光.肝硬化上消化道出血患者預(yù)防性應(yīng)用抗生藥物的觀察.中華醫(yī)院感染雜志，2011，21：317-319.

21 Tahri N，Amouri A，F(xiàn)ekih H，et al.Meteorologic conditions and esophadeal varices rupture.Ann Med Interne（paris），2003，154：509-514.

22 Boulag F，Berthier F，Dahan MDC，et al.Seasonal variation in variceal bleeing mortality and hospitalization in France，Am J Gastroenterol，2001，96：1881-1887.

23 謝佳平，趙景潤，孫瑞英，等.食管胃底曲張靜脈出血發(fā)病的季節(jié)性及相關(guān)氣象因素的影響.中華消化雜志，2011，31：271-273.

2014-12-29）

（本文編輯：魏清）

435005 湖北 黃石市第五醫(yī)院消化內(nèi)科

邵紅征，Email：shzww0108@126.com