術后多模式鎮痛的研究進展

劉寶珍 宋子賢 張艷紅 邱東潔 張志敏

疼痛是指傷害性刺激引起機體的不愉快感覺和情感經歷，它繼呼吸、血壓、脈搏、心率之后的第五大生命體征，疼痛控制不佳將會對機體各個系統產生一定的影響，如可以引起應激反應，促使體內多種激素的釋放，還可以興奮交感神經，使患者血壓升高、心率加快、心肌耗氧量增加，以及引起患者精神、情緒的改變等等。作為一名麻醉醫生，如何能夠有效的控制術后疼痛是我們工作中的一個重要組成部分。

手術后疼痛是一種特殊類型的疼痛，目前認為疼痛產生的機制主要與手術引起的外周敏感化、中樞敏感化、術中高劑量阿片類藥物誘發的痛覺過敏以及末梢神經損傷導致的神經性疼痛有關。術后早期有效的鎮痛有助于患者咳嗽排痰、提前下床活動、促進胃腸蠕動、改善失眠、焦慮、恐懼、憂郁情緒等，此外，良好的鎮痛還能縮短患者的住院時間，改善目前緊張的醫患關系。早在1993年，Kehlet等［1］就提出了多模式鎮痛的概念，該理念旨在通過復合使用不同類型的鎮痛藥物，使鎮痛作用相加或協同，更充分的發揮鎮痛作用。現在的多模式鎮痛是指聯合應用不同作用機制的藥物和(或)鎮痛方法，作用于疼痛病理生理的不同時相和(或)不同靶位，以達到效應-不良反應比最大化。多模式鎮痛的應用不僅能為術后患者提供良好的鎮痛，而且還能降低阿片類藥物相關的不良反應，達到個體化用藥，這為圍術期疼痛管理提供了更多的治療方案。

在過去的幾十年特別是最近幾年，術后疼痛管理方面取得了突破性的進展，但術后疼痛的病因學不同于辣椒素注射等抗原誘發的炎性疼痛，也不同于神經病理性疼痛，因此術后疼痛對治療的反應亦不同于炎性痛或神經病理性痛。

1 術后疼痛的發生機制

外科手術對機體產生的損害是雙相的，第一是手術損傷組織所產生的持久傷害性刺激的傳入;第二是在術后傷口愈合期所出現的炎性反應。上述兩方面傷害性感受的傳入都可以使痛覺傳導通路發生敏感化，最終導致疼痛。當這種敏感化發生在外周水平時，則使傷害性刺激的傳入閾值降低，表現為對損傷區域的刺激產生夸大的疼痛反應，當發生在中樞水平時，則使傳遞疼痛的脊髓神經元興奮性增加，表現為對損傷區域以外的刺激也產生明顯的疼痛反應。

當組織受到損傷時，傷害性刺激作用于神經末梢痛覺感受器，通過Aδ纖維和C纖維將神經沖動傳遞至脊髓后角神經元，在中樞通過傳導、轉導、整合、調控從而引起痛覺。損傷的組織細胞可以釋放前列腺素、5羥色胺、白細胞三烯以及緩激肽等化學介質，這些化學介質可再次引起降鈣素基因相關肽(CGRP)［2］、P物質［3］以及膽囊收縮素［4］的釋放，從而致敏痛覺感受器，稱為外周敏感化。

在外周敏感化的過程中，初級傳入纖維的傳入特點是對閾上刺激的反應增強、刺激的閾值降低以及自發活動的增強。Pogatzki等［5］研究了大鼠術后1 d后爪無毛皮膚的Aδ纖維和C纖維的機械反應特性，手術后第1天，他們先從左脛神經中區分出67根單一的傳入纖維，通過電刺激方法辨認出Aδ纖維和C纖維，結果發現，與非手術組比較，手術組Aδ纖維和C纖維的感受范圍擴大;Aδ纖維反應閾值中位數降低。并且該手術組有39%的纖維有自發活動，頻率在0.03～39.3個脈沖/s，而假手術組則沒有神經纖維的自發活動。因此，Aδ纖維和C纖維的自主活動可以解釋非誘發性疼痛以及通過中樞的擴大反應參與機械性痛覺過敏的形成。

中樞敏感化在手術后疼痛和創傷后疼痛扮演了重要角色［6］，是指傷害性刺激作用于機體后，經Aδ纖維和C纖維傳入，并釋放神經調質或遞質(如P物質、神經生長因子、降鈣素基因相關肽等)作用于相應受體，如N-甲基-D天門冬氨酸(NMDA)和非NMDA受體，調節鈉離子和鉀離子的內流，最終使脊髓后角神經元的興奮性呈活性依賴性升高。Pogatzki等［7］對大鼠進行了研究，先用機械刺激的方法分辨出大鼠后掌信號傳入的后角神經元，根據該神經元對掐和刷的反應性不同，分為高閾值(HT)神經元和廣動力范圍(WDR)神經元。HT神經元對掐有反應，而WDR神經元對掐和刷均有反應。該研究發現，手術切開后HT神經元和WDR神經元的背景活動均增加，并且至少40%的神經元能夠維持在1 h以上，此外，還能觀察到一些神經元的刺激-反應活動增強。這就說明了手術操作刺激可以使脊髓后角神經元激活，使中樞敏感化，最終導致損傷區以外的刺激也能使脊髓后角神經元的興奮性反應增加。

外周敏感化和中樞敏感化最終使機體形成了痛覺過敏的狀態，不同程度地影響了機體各個系統的功能，造成術后并發癥的增加，不利于患者康復。

2 鎮痛藥物

術后鎮痛藥物的合理選擇是有效緩解疼痛的關鍵，它能夠使鎮痛作用發揮到最大，不良反應降低到最小，達到個體化用藥。臨床中常用的鎮痛藥物主要有阿片類鎮痛藥、非甾類抗炎藥、α-2受體激動劑、NMDA受體拮抗劑等。

2.1 阿片類鎮痛藥物 阿片類藥物是從罌粟中提取的生物堿或其半合成的衍生物，作用于阿片受體，達到鎮痛作用。阿片受體在外周、腦內和脊髓中均有分布，主要包括μ受體、κ受體、δ受體和σ受體四型。其鎮痛機制是:阿片類藥物作用于脊髓μ受體和(或)δ受體，使C纖維釋放的有害的神經遞質如谷氨酸等減少;突觸興奮后阿片類藥物可以使脊髓背角神經元膜發生超級化，使傷害性傳導途徑活性明顯下降;此外，阿片類藥物還可以作用于外周μ受體，防止因炎性介質(如前列腺素E2)釋放而導致的外周敏感化，一般認為，交感神經存在δ和κ受體，通過抑制神經末梢緩激肽誘發的傷害性感受致敏劑的釋放而介導外周鎮痛作用，因此阿片類藥物可通過脊髓上、脊髓以及外周作用而產生強大的鎮痛作用。

嗎啡是一種阿片類受體激動劑，主要通過激動中樞神經阿片受體而發揮強大的鎮痛作用，還可以通過減少神經遞質的釋放、激活抑制途徑以及阻斷突觸后受體來實現對傳入神經沖動的調節，從而達到一定程度的抗中樞敏化的作用。盧靜等［8］對心臟瓣膜術后患者的鎮痛效果進行了觀察:發現停機后間斷給予嗎啡聯合術畢舒芬太尼PCIA鎮痛組較單純使用舒芬太尼術后鎮痛組和術畢持續嗎啡泵注聯合舒芬太尼鎮痛組鎮痛鎮靜效果更好，減少了鎮痛藥物的用量，且不增加術后不良反應的發生率。嗎啡除可用于PCIA鎮痛外，還可用于PCEA鎮痛，齊曉非等［9］研究發現，鞘內與硬膜外注射嗎啡用于剖宮產術后鎮痛在靜息狀態下鎮痛效果相似，而術后24 h活動狀態下鞘內嗎啡鎮痛效果更佳。

地佐辛是近幾年我國常用的術后鎮痛藥物之一，為阿片受體激動拮抗劑，主要激動κ受體而產生脊髓鎮痛、鎮靜以及輕度脊髓抑制，部分拮抗μ受體，降低了呼吸抑制和成癮性的發生率，此外，地佐辛對 δ阿片受體作用極弱，不易產生煩躁焦慮。Cohen等［10］對全麻下行關節內鏡手術患者術后鎮痛效果的觀察發現，就患者的鎮痛滿意度而言，0.9%氯化鈉溶液組占25%，納布啡組33%，嗎啡組54%，地佐辛組73%，地佐組遠高于其它組，此外，5 mg和10 mg的地佐辛鎮痛效果相似，不良反應發生率無明顯區別，但10 mg地佐辛鎮痛時間更長。

2.2 非甾類抗炎藥 前列腺素包括PGE2可降低損傷組織的疼痛閾值，最終導致非損傷區痛閾降低和中樞敏感化。非甾類抗炎藥(NSAIDs)在術后鎮痛應用方面占有重要地位，主要是通過抑制COX酶的活性而減少脊髓和外周前列腺素的合成，降低腫瘤患者術后痛覺過敏的狀態，從而發揮鎮痛、抗炎作用。NSAIDs可單獨用于短小術后的鎮痛，也可以用于大手術后的復合鎮痛，因為該類藥物有阿片集約效應。最近急性圍術期疼痛管理指南指出:除非有禁忌，所有患者均應接受不同方案的NSAIDs、COX-2抑制劑或對乙酰氨基酚治療疼痛［11］。

酮洛酸氨丁三醇是一種非選擇性COX抑制劑，臨床中已應用多年，主要用于急性術后疼痛，鑒于該藥非選擇性的抑制了COX-1受體，增加了手術后出血的風險，目前主要作為鼻內噴劑使用。一項雙盲、空白對照試驗中，患者均接受腹部或骨科手術等大手術治療，在全麻蘇醒期，分別給予30 mg酮洛酸氨丁三醇、10 mg酮洛酸氨丁三醇和空白對照，術后40 h內所有患者均給予嗎啡PCA鎮痛，結果顯示，術后24 h嗎啡的平均消耗量3 組分別為37.8 mg、54.3 mg、56.5 mg，與對照組比較，術后6 h 30 mg酮洛酸氨丁三醇組患者的疼痛程度更輕，但2組之間阿片類藥物的不良反應如惡心、嘔吐無明顯差異［12］。

選擇性COX-2受體抑制劑與非選擇NSAIDs相比有自身的優點，減少了由于COX-1受體抑制而引起的術后出血，Huang等［13］對椎管內麻醉下行全膝關節置換術的患者進行了研究:一組患者分別于術前1 h、術畢每隔12 h直至術后5 d給予COX-2受體抑制劑塞來昔布200 mg;另一組在相同的時間點給予空白對照，結果發現，術后24 h，塞來昔布組PCA嗎啡的用量(15.1 mg)明顯少于對照組(19.7 mg);術后 48 h，靜息狀態下VAS鎮痛評分塞來昔布組低于對照組，而2組之間活動后VAS鎮痛評分無差別;術后3 d塞來昔布組患者膝關節的活動范圍更大;但術后患者惡心、嘔吐的發生率以及術中、術后出血量2組間無明顯差異。

氟比洛芬酯也是一種選擇性COX-2受體抑制劑，它由氟比洛芬酯和其外部包圍的脂微球組成，是一種新型非甾體類抗炎藥。氟比洛芬酯注射液靜脈給藥后，其脂微球可與血漿中蛋白結合，而大部分藥物從微球中釋放入血，被血中酯酶水解，形成具有代謝活性的氟比洛芬。該藥除了可以減少胃黏膜的刺激作用外，還具有以下優勢:(1)靶向性，該藥可聚集于手術切口、炎癥部位、腫瘤部位以及血管部位等，使藥效增強。(2)控制藥物釋放，使藥物的有效作用時間延長，(3)促進藥物在細胞膜的轉運，使藥物在體內吸收以及轉運時間縮短，達到起效快的作用。已有大量研究顯示比洛芬酯可提供良好的鎮痛效果，減少阿片類藥物的用量，提高了鎮痛質量，且對患者的凝血功能無明顯影響［14］。安崢等［15］以酮洛芬為對照觀察氟比洛芬酯脂在治療癌痛以及術后疼痛方面的有效性，結果發現，兩種藥物的鎮痛效果相近，但氟比洛芬酯的作用時間更長。

2.3 α2受體激動劑 α2受體激動劑是臨床麻醉中常用的一種鎮痛藥物，其鎮痛機制可能是:在脊髓水平，作用于突觸前膜和突觸后膜上的α2腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，使細胞膜電位處于超級化狀態，從而抑制疼痛信號向大腦的傳遞;在脊髓以上水平，作用于藍斑部位的α2腎上腺素能受體，使突觸前膜P物質以及其他傷害性肽類的釋放減少，最終抑制脊髓后角傷害性刺激的傳遞。

右美托咪定是一種選擇性的α2受體激動劑，具有鎮痛、鎮靜和抗焦慮作用，大劑量應用時可作用于外周α1受體，產生降壓和減慢心率的作用。Tufanogullari等［16］對接受減肥手術患者進行了研究，術中所有患者均給予全身麻醉，試驗組于術中分別給予0.2、0.4、0.8 μg·kg－1·h－1的右美托咪定，對照組未給予該藥，結果發現，試驗組術后芬太尼的用量明顯減少，并且術后惡心、嘔吐的發生頻率明顯降低。一項隨機對照雙盲試驗研究發現，子宮切除患者分別行嗎啡1 mg/ml或嗎啡1 mg/ml聯合右美托咪定5 μg/ml術后PCA鎮痛，結果顯示，術后24 h嗎啡聯合右美托咪定組嗎啡的用量(23 mg)明顯低于嗎啡組(33 mg)，且惡心的發生率也明顯降低，但2組患者術后心動過緩、低血壓及呼吸抑制的發生情況無區別［17］。

可樂定曾作為一種老降壓藥應用于臨床，主要作用于腦干α2-腎上腺受體，使交感神經的傳出沖動減少，產生降低外周阻力、減慢心率以及降壓等作用?？蓸范ㄒ部捎糜趪中g期麻醉聯合用藥，以加強麻醉藥物的作用強度和時間，并且減輕麻醉藥物的不良反應。靜脈注射可產生心動過緩、低血壓、鎮靜等不良反應，鑒于上述缺點，麻醉過程中首選蛛網膜下腔或硬膜外腔給藥。Andrieu等［18］對前列腺切除的患者進行了研究，與單純全身麻醉組和全麻聯合蛛網膜下腔給予嗎啡組相比，全麻聯合蛛網膜下腔給予嗎啡和可樂定兩種藥物組術中舒芬太尼的用量明顯減少，術后患者的疼痛評分以及嗎啡的用量也顯著低于上述2組，但3組患者術后不良反應的發生率無明顯差異。

2.4 NMDA受體拮抗劑 NMDA受體與疼痛信號傳遞以及中樞敏感化密切相關，因此人們對非競爭性NMDA受體拮抗劑如氯胺酮進行了進一步研究。

氯胺酮大劑量應用時會產生幻覺、噩夢、認知功能障礙以及過度鎮靜等精神癥狀，而低劑量使用時既避免了上述精神癥狀、術后惡心、嘔吐、呼吸循環抑制、術后腸梗阻的出現，又發揮了良好的鎮痛作用。有研究證實，氯胺酮可作為阿片類藥物、局麻藥和其它鎮痛藥的輔助藥用于術后患者的疼痛管理［19］。其鎮痛機制主要是阻滯脊髓網狀結構束對痛覺信號的傳入和防止中樞敏感化。

Aveline等［20］對全麻下行全膝關節置換術的患者進行了觀察:病例分為氯胺酮組和對照組，氯胺酮組術中給予 0.2 mg/kg負荷劑量的氯胺酮，后按2 μg·kg－1·min－1輸 注 至 術 畢，術 后 持 續 輸 注1 μg·kg－1·min－1至 48 h，對照組給予 等劑 量的0.9%氯化鈉溶液，結果發現，氯胺酮組術后48 h PCA嗎啡的用量(50.5 mg)明顯低于對照組(72.1 mg)，且術后患者靜息和活動后疼痛評分、惡心嘔吐的發生率也顯著降低，患者術后至可自行彎曲膝關節到90°的時間更短。

另有一項隨機雙盲對照試驗研究，全麻下行腹部手術的患者隨機分為3組:圍術期使用氯胺酮組(PERI組，術中給予 0.5 mg/kg負荷劑量，隨后按2 μg·kg－1·min－1的速度持續輸注至術后 48 h);術中使用氯胺酮組(INTRA組，僅術中給予0.5 mg/kg負荷劑量，隨后按 2 μg·kg－1·min－1速度輸注至術畢);對照組(CTRL組)。結果顯示，3組術后PCA嗎啡的用量分別為27 mg、48 mg、50 mg，PERI組顯著降低，與CTRL組比較，PERI組和INTRA組患者術后疼痛評分明顯降低，PERI組患者術后惡心嘔吐的發生率明顯下降，但3組患者術后精神癥狀無區別［21］。

然而，其他研究并沒有發現氯胺酮可以減少術中或術后阿片類藥物的用量，Aubrun等［22］對全麻下行婦科手術的患者進行了觀察，試驗組切皮前給予0.15 mg/kg的氯胺酮，術畢給予0.5 mg/kg氯胺酮和1 mg/kg嗎啡PCA鎮痛，對照組術畢只給嗎啡PCA鎮痛，結果發現，對照組嗎啡的用量并沒有增加，2組鎮痛評分無明顯區別。另有一項研究顯示，與對照組相比，術中使用氯胺酮并沒有降低術后24 h、48 h、72 h嗎啡的用量，并且2組術后鎮痛評分以及惡心、嘔吐的發生率無差異［23］。上述兩項研究未發現氯胺酮在鎮痛方面的優越性，可能與氯胺酮的使用劑量以及未持續應用有關。

3 多模式鎮痛在臨床中的應用

術后疼痛的產生是一個多環節、復雜的過程，單一的鎮痛機制不足以達到理想的鎮痛，多模式鎮痛通過干預多層面的痛覺感知或傳導，實現不同作用機制藥物或鎮痛方法的相加或協同，在圍術期的疼痛管理中扮演了重要角色。其原則主要為:藥物的鎮痛機制互補，鎮痛作用協同或相加，不良反應不相加甚至可以相互抵消，不能同時使用作用受體相同或相互拮抗、作用時間相同的阿片類藥物，不能同時使用兩種或兩種以上非甾體類藥物。

多模式鎮痛的方法很多，其術后鎮痛主要包括以下三種:阿片類藥物或曲馬多與NSAIDs類藥物復合應用，阿片類藥物與局麻藥復合用于區域阻滯，局部麻醉藥切口浸潤(區域阻滯或神經干阻滯)聯合全身性鎮痛藥物。

阿片類藥物或曲馬多、NSAIDs或對乙酰氨基酚復合應用是治療術后痛尤其是中重度疼痛的常用的藥物組合。一般認為，NSAIDs或對乙酰氨基酚與阿片類藥物配合使用，在大手術中可節約嗎啡約20% ～50%，若NSAIDs、對乙酰氨基酚和阿片類三種藥物配合使用，可節約嗎啡的量為60% ～70%，顯著降低了阿片類藥物的不良反應。

NSAIDs類藥物由于具有靶向鎮痛、運動鎮痛和抗炎鎮痛的優點，是當今多模式鎮痛的基礎用藥，但該藥也存在不良反應包括:心腦血管、腎臟以及消化道的不良反應等。值得注意的是這些不良反應的發生率與藥物的使用時間、劑量、年齡、性別、有無基礎疾病以及是否使用大劑量激素密切相關，由于術后鎮痛時間較短，多不超過3～5 d，且多為靜脈給藥，目前相關不良反應的報道很少，還缺乏大量多中心、隨機、對照試驗的研究。該藥的適應證為:術前給藥發揮抗炎、抑制痛敏機制的作用;術后中小手術單獨使用鎮痛;大手術時復合阿片類藥物，發揮節約阿片類藥的作用;大手術PCA停止使用后殘余痛的鎮痛作用。

近年來，國內上市了一批阿片受體激動拮抗劑，包括地佐辛、噴他佐辛、布托啡諾等，作用機制為激動κ阿片受體，部分拮抗μ受體，降低了呼吸抑制、成癮等不良反應的發生，此類藥與嗎啡合用時，可降低嗎啡的不良反應，但鎮痛作用未必相加，或有可能減弱，不能發揮1+1≥2的協同作用［24］。此類藥可用于輕微小手術的鎮痛外，還可與NSAIDs類藥物合用用于大中手術的止痛，使鎮痛效果較好而不良反應最低。

近幾年區域阻滯鎮痛得到了高度重視［25］，其優點為不影響意識，有利于術后早期恢復，價格低廉，方法簡單。主要包括:硬膜外阻滯、胸膜腔或腹膜腔阻滯、椎旁神經阻滯、外周神經阻滯以及術后傷口持續局部鎮痛等。

硬膜外阻滯鎮痛大多數是采用低濃度的局麻藥和芬太尼或舒芬太尼聯合應用，因為在局麻藥中加入阿片類鎮痛藥即可以使鎮痛作用累加，又可以達到感覺運動分離，減少了藥物對外周神經的毒性和藥物吸收后的全身毒性反應。芬太尼或舒芬太尼為高脂溶性、小分子量藥物，不容易從硬膜外腔滲透到蛛網膜下腔，僅局限在注射部位上下幾個脊髓節段，很少產生延遲性呼吸抑制，而嗎啡為低脂溶性藥物，硬膜外給藥時，藥物可緩慢從硬膜外腔滲入到蛛網膜下腔，與脊髓阿片受體結合，發揮鎮痛作用［26］，但藥物可隨腦脊液上行，引起延遲性呼吸抑制，現在已經很少應用。

外周神經阻滯可在神經刺激器下或超聲下引導進行，提高了穿刺的成功率，一般情況下外周神經阻滯單一使用局麻藥，只進行感覺神經阻滯，有利于術后功能鍛煉和恢復，沒有呼吸循環抑制的優點。就給藥方法來說，無論是硬膜外阻滯還是外周神經阻滯均可以采用分次給藥，患者自控給藥或者持續給藥的方法。臨床研究表明，神經干阻滯可降低術后患者的死亡率，并使深靜脈血栓、肺炎、肺水腫和呼吸抑制的發生率分別降低了44%，39%，55%和59%。因此，神經干阻滯是治療術后疼痛的重要組成部分。

通過埋藏式多孔導管或彈性回縮式鎮痛泵在切口部位持續泵入局麻藥，已廣泛應用于腹部、胸部或四肢手術，該方法可以與全身性鎮痛藥物聯合，也可以單獨應用［27］。此方法能抑制損傷組織神經信號的傳遞、阻滯軸突反射和交感神經沖動的傳出，從而減輕神經源性炎癥。此種方法不影響意識，對全身影響小，操作簡單，引起了人們的高度重視，但是否會增加局部感染率，傷口延遲愈合以及是否能縮短住院時間還需進一步的研究。

與WHO推薦的癌性疼痛三階梯治療相仿，術后多模式鎮痛的策略中也可以實施階梯治療。每位患者的治療都應從第一步開始，根據患者疼痛的強度決定是否進行下一階梯的用藥或方法。術后多模式鎮痛治療的第一階梯包括連續給予一種非阿片類鎮痛藥(如撲熱息痛、NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑)和小型外科手術時切口局麻藥浸潤;第二階梯包括外科手術后引起的中度術后疼痛，按需給予阿片類鎮痛藥物;第三階梯包括對于涉及更廣泛的外科手術患者，施行創傷程度大的操作的患者或可能術后需大劑量阿片類藥的患者聯合主要的外周神經阻滯、神經叢阻滯和強效阿片類鎮痛藥物。

小型體表外科手術如淋巴結活檢術其術后疼痛程度相對較輕，適合第一階梯單純給與一種NSAIDs類鎮痛藥或局麻藥局部切口浸潤;而對于創傷較大的或更廣泛的外科手術如上腹部手術或胸腔手術，其術后疼痛劇烈，適合第三階梯聯合阿片類鎮痛藥、NSAIDs類鎮痛藥和硬膜外鎮痛或局部切口浸潤來提供更佳有效的術后鎮痛，從而減輕患者術后疼痛。

總之，多模式鎮痛能夠為患者提供一種安全、有效的鎮痛方案，可以有效減少阿片類藥物的應用，使患者早期的進行安全功能鍛煉，改善患者功能，減少功能障礙的發生率，降低術后并發癥的發生，還可以減少住院時間，降低住院費用，縮短康復進程，減少了總體醫療花費，使患者及家屬能夠更早的恢復社會活動。

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