范致星，楊超君，楊 簡

(三峽大學心血管病研究所三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

·綜 述·

PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的研究新進展

范致星，楊超君，楊 簡

(三峽大學心血管病研究所三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

Alirocumab為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平。在剛剛結束的2014美國心臟協會年會(AHA2014)期間公布了多項有關PCSK9抑制劑Alirocumab在降低LDL-C中的臨床研究(Ⅲ期臨床試驗)。現結合相關臨床研究結果，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

PCSK9；抑制劑；Alirocumab；LDL-C

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是心血管疾病的一個重要誘因。通常情況下，機體膽固醇水平可通過維持健康的生活方式和習慣以及使用降脂藥物而安全有效地加以控制。然而，對于許多高膽固醇血癥患者，尤其是同時患有遺傳性疾病或合并癥的患者，盡管使用了高劑量他汀類藥物，仍無法使LDL-C達到目標值。近年來，醫藥研究者發現了降低LDL-C的一個新靶標-人前蛋白轉化枯草桿菌/絲氨酸蛋白酶9 (PCSK9)，它可通過與LDL-R結合，降解LDL-R從而升高血中LDL-C水平[1]。因此，阻斷PCSK9與LDL-R的結合，將成為血脂異常的一個新治療靶點。Alirocumab即為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平[2-3]。現結合AHA2014期間公布的有關PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的相關臨床研究結果(Ⅲ期臨床試驗)，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

1 PCSK9基因概述

2003年，研究人員在一法國家族中發現了除LDLR和APOB之外第三個與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關的基因——PCSK9基因[4]。PCSK9 cDNA的大小為3 617 bp，為編碼692個氨基酸組成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能獲得性突變可導致常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥，使得LDL受體水平下降，從而導致LDL-C水平的升高。常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥與早發心血管疾病風險的增加密切相關[5]。但當PCSK9基因喪失突變功能可出現低水平的血漿LDL-C和apoB。多項大型流行病學研究發現，PCSK9基因的突變功能喪失可使非裔美國人的LDL-C下降37 mg/dl(100 mg/dl= 2.6 mmol/L)，并且可使冠心病的發生率下降88%；而在白人中，LDL-C則下降了21 mg/dl，冠心病發生率下降了47%。這些研究結果也得到了其他隊列研究的驗證，如哥本哈根心臟研究發現PCSK9的功能喪失可使LDL-C下降11%～15%，使冠心病事件的風險下降60%～64%。在另一項對津巴布韋黑人女性的研究中，PCSK9基因突變頻率為3.7%，LDL-C的降幅為27%[6]。綜上，PCSK9基因突變有著廣泛的臨床效應，抑制PCSK9基因在調節血漿LDL-C水平、降低冠心病發生率方面起到了重要的作用。

2 PCSK9基因的單克隆抗體——Alirocumab

研究的最多且在臨床上較先進的PCSK9抑制劑為單克隆抗體(mAbs)[3]。Chan[7]及同事于2009年首次發現了中和抗PCSK9單克隆抗體，他們發現人類單克隆抗體中的mAb1可以和PCSk9中與LDL受體相互作用部位的臨近區域結合，從而在體外阻止PCSK9與LDL受體的相互作用。在對小鼠和非人類靈長動物的體內研究中發現，mAb1可增加肝臟LDL受體的表達并可使LDL-C降低約30%[6]。mAb1同樣可降低表達人類PCSK9小鼠的LDL-C水平，提示這種抗體或許可以有效地降低人類的LDL-C水平[8]。其他相似的抗體也正在進一步研發，并在猴子中單獨治療或與他汀聯合治療。這些研究的結果與Chan及其同事[7]的研究結果類似，發現抗PCSK9抗體可明顯增加PCSK9在血漿中的抗體結合水平，并且可使LDL-C水平明顯下降20%～50%。PCSK9單克隆抗體聯合他汀類藥物比單一治療更有效地降低LDL-C[6]。Alirocumab為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平[2-3]。現結合AHA2014期間公布的有關PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的相關臨床研究結果(Ⅲ期臨床試驗)，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

2.1 Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果 臨床前研究顯示Alirocumab可阻斷PCSK9的作用從而增加肝臟中LDL受體量。Ⅰ期臨床研究顯示，無論是單一療法還是與他汀藥聯用，Alirocumab均能降低健康志愿者和高膽固醇患者的LDL-C水平[3]。Ⅱ期臨床研究證實Alirocumab對難控性LDL-C患者的作用效果與阿托伐他汀相似[9]。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗取得了積極結果，這些結果一方面表明：PSCK對LDL-C水平有潛在效應，LDL受體降解或為其核心機制，PCSK9抑制或可成為調脂治療的潛在靶點，尤其是強化他汀治療后LDL-C水平未達標的高危患者；另一方面，為后續順利開展更為廣泛的Ⅲ期臨床試驗奠定了堅實的基礎。

2.2 ODYSSEY MONO項目(Ⅲ期臨床的試驗) ODYSSEY MONO項目[10-13](Ⅲ期臨床試驗)包括多項試驗，預計納入23 000名受試者。首個AlirocumabⅢ期臨床試驗中，將103例原發性高膽固醇血癥伴中度心血管風險的患者隨機分為兩組，Alirocumab組(起始劑量75 mg/2周，若有可能則增加至150 mg/2周)和Zetia組(依澤替米貝，10 mg)，治療24周。Alirocumab由患者使用1 ml自動注射劑自行皮下注射。如果治療8周時患者LDL-C仍高于70 mg/dl，則Alirocumab劑量加倍。結果顯示，Alirocumab和Zetia分別使LDL-C降低了 47.2%和 15.6%(P＜0.000 1)，而不良反應的發生率分別為69.2%和78.4%。常見的不良反應是多種感染(42.3%：39.2%)，包括上呼吸道感染、流感等。兩組肌肉相關的副作用發生幾率相似，分別為3.8%和3.9%。這一結果表明，與Zetia相比，Alirocumab可以在不增加副總用的基礎上，更顯著的降低LDL-C水平。

2.3 ODYSSEY替代試驗 2014年11月17日在AHA2014年會上公布的顯示，ODYSSEY替代試驗顯示[10]，對于不能耐受他汀類藥物治療的高LDL-C患者，24周時Alirocumab降低LDL-C的效果優于Zetia。此外，對于這些患者，Alirocumab的耐受性同樣也優于阿托伐他汀。ODYSSEY替代研究納入了314例患者，隨機分為三組，分別給予：皮下注射Alirocumab 75 mg或150 mg每2周一次+口服安慰劑，口服依折麥布10 mg/d+皮下注射安慰劑，口服阿托伐他汀20 mg/d+皮下注射安慰劑。所有患者均因為肌肉癥狀不能耐受他汀類藥物治療，基線LDL-C水平≥70 mg/dl(心血管風險極高危)或≥100 mg/dl(心血管風險中、高危)。主要重點為24周時意向治療分析LDL-C的變化百分比。關鍵次要終點為24周治療人群LDL-C的變化百分比。結果顯示：設定極高危患者的LDL-C目標為＜70 mg/dl，中、高危患者的目標為＜100 mg/dl。Alirocumab組患者達標率為42%，Zetia組為4%；中、高危患者中，Alirocumab組患者達標率為61%，Zetia組為10%(兩者P＜0.000 1)。與Alirocumab組患者相比，阿托伐他汀組患者發生骨骼肌不良事件的幾率更高(HR=1.63，95%CI 1.01～2.62)。但所有組中不良事件的發生率均比較高，治療藥物中止。試驗結束時，所有患者均進入3年開放標簽的試驗(接受Alirocumab治療，只有2.8%的患者需停止Alirocumab治療)。在不能耐受他汀類藥物的患者中，97%可以耐受Alirocumab。這表明，患者對于Alirocumab的耐受性更優于阿托伐他汀。本研究傳遞了非常好的消息，對于不能耐受他汀的患者，Alirocumab可以是一個非常不錯的選擇。

2.4 ODYSSEY HIGH FH試驗 ODYSSEY HIGH FH試驗[10]是一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，該研究比較了Alirocumab和安慰劑相比降低LDL-C的有效性和安全性，研究對象是嚴重雜合子家族性高膽固醇血癥(heFH)患者和盡管給予最大耐受劑量他汀±其他降脂藥物治療基線LDL-C水平仍然很高的患者(n=107)，LDL-C≥160 mg/dl。按照2:1比例隨機分配到Alirocumab組(150 mg，2周一次，n=72)和安慰劑組(n=35)。總體上，治療24周時與安慰劑相比Alirocumab能夠顯著降低LDL-C水平，且耐受性良好-兩組治療誘發不良事件(TEAEs)相當。

2.5 ODYSSEY LONG TERM試驗 ODYSSEY LONG TERM試驗[11]是關于PCSK9抑制劑的最大的雙盲研究，用于觀察Alirocumab用于心血管病高危者的長期安全性、耐受性和有效性。納入心血管病高危者2 341例，按2：1比例隨機分配到Alirocumab組和安慰劑組。Alirocumab組給予最大耐受劑量的他汀和/或其他降脂藥物+Alirocumab(150 mg，每2周一次)，安慰劑組給予最大耐受劑量的他汀和/或其他降脂藥物+安慰劑注射(1 ml，每2周一次)。與安慰劑相比，24周時Alirocumab能夠顯著地降低LDL-C水平，Ali-rocumab組中79%的患者LDL-C水平達到＜70 mg/dl。兩組TEAEs發生率相當。

2.6 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅱ研究 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅰ研究[12]關注Alirocumab聯合阿托伐他汀20 mg或瑞舒伐他汀40 mg的有效性和安全性，對照組為Alirocumab聯合Zetia、雙倍劑量的他汀或阿托伐他汀40 mg改為瑞舒伐他汀治療40 mg。受試者為LDL-C水平未達到70 mg/dl或100 mg/dl的心血管高危者。研究顯示，在阿托伐他汀(20 mg或40 mg)或瑞舒伐他汀(10 mg)的基礎上加用Alirocumab治療24周與其他組相比能夠更顯著地降低LDL-C水平。60%的患者在24周時LDL-C水平＜70 mg/dl，超過79%的患者不需要把Alirocumab的劑量增加到150 mg。不同組間安全性和耐受性相當。

2.7 ODYSSEY COMBO I研究 ODYSSEY COMBO I研究[13]探討了Alirocumab用于最大耐受劑量他汀能夠有效控制高膽固醇血癥的心血管高危患者的療效和安全性。與其他ODYSSEY研究相似，Alirocumab能夠顯著降低24周時的LDL-C水平(Alirocumab組：48%，安慰劑組2%；P＜0.0001)，效果能維持至52周。研究者指出，Alirocumab靶向治療使得83%的患者不需要在12周時將劑量增加至150mg，絕大多數患者在24周時LDL-C水平降低到＜70 mg/dl。研究顯示，Alirocumab 75 mg/150 mg Q2周的安全性和有效性良好。

3 PCSK9抑制劑-Alirocumab的副作用

在Alirocumab的II期試驗中[9]未發現藥物與安慰劑的不良反應發生率有明顯區別。接受藥物治療的患者未發現與積極治療相關的嚴重或致命不良反應。積極治療組最常見的副作用為注射部位的相關反應，如疼痛或局部皮疹(2%～9%)、上呼吸道感染(6%～10%)、鼻咽炎(4%～15%)及輕度的胃腸道并發癥如腹瀉(4%)或惡心(4～6%)。Alirocumab的ODYSSEY MONO試驗顯示[10-13]，注射部位反應少見(＜4%)，各組間肌肉相關癥狀的發生率相似(Alirocumab 3.8%vs依擇麥布3.9%)，骨骼肌不良事件發生率雖然低，但這類副作用并沒有完全杜絕。

4 結語

他汀作為降脂治療的基石具有不可替代的地位。然而臨床實踐及多項研究表明，經過他汀進行強化降LDL-C治療后，仍有超過1/4高危患者LDL-C未能達標。他汀之外，還有何種選擇？研究表明，PSCK對LDL-C水平有潛在效應，LDL受體降解或為其核心機制。PCSK9抑制或可成為調脂治療的潛在靶點，尤其是強化他汀治療后LDL-C水平未達標的高危患者。PCSK9抑制劑提供了一種新的治療模式，來對抗LDL，被視為自他汀類藥物(如Lipitor和Zocor)之后在對抗心臟疾病中所取得的最大進步。但我們同時還需認識到，雖然最近的公布的臨床研究結果證明Alirocumab安全性和有效性良好，其同樣會產生一定的副作用(如骨骼肌不良事件)，因而，在其運用到臨床之前還需要更多的臨床試驗驗證、觀察。

[1]耿 慧,劉梅林.血脂領域的新進展[J].臨床心血管病雜志,2014, 30(2):95-98.

[2]余 凌,許如意,楊 曄,等.調脂新藥前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(5): 547-549.

[3]Stein EA,Mellis S,Yancopoulos GD,et al.Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol[J].N Engl J Med,2012, 366(12):1108-1118.

[4]Abifadel M,Varret M,Rabès JP,et al.Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J].Nat Genet,2003,34 (2):154-156.

[5]Horton JD,Cohen JC,Hobbs HH.Molecular biology of PCSK9:its role in LDL metabolism[J].Trends Biochem Sci,2007,32(2): 71-77.

[6]Dadu RT,Ballantyne CM.Lipid lowering with PCSK9 inhibitors [J].Nat Rev Cardiol,2014,11(10):563-575.

[7]Chan JC,Piper DE,Cao Q,et al.A proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009, 106(24):9820-9825.

[8]Ni YG,Di Marco S,Condra JH,et al.A PCSK9-binding antibody that structurally mimics the EGF(A)domain of LDL-receptor reduces LDL cholesterol in vivo[J].J Lipid Res,2011,52(1):78-86.

[9]Stein EA,Gipe D,Bergeron J,et al.Effect of a monoclonal antibody to PCSK9,REGN727/SAR236553,to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy:a phase 2 randomised controlled trial[J].Lancet,2012,380 (9836):29-36.

[10]Schwartz GG,Bessac L,Berdan LG,et al.Effect of alirocumab,a monoclonal antibody to PCSK9,on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes:Rationale and design of the ODYSSEY Outcomes trial[J].Am Heart J,2014,168(5): 682-689.

[11]Kastelein JJ,Robinson JG,Farnier M,et al.Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies[J].Cardiovasc Drugs Ther,2014,28(3):281-289.

[12]Robinson JG,Colhoun HM,Bays HE,et al.Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin(20 or 40 mg)or rosuvastatin(10 or 20 mg):design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS Studies[J].Clin Cardiol,2014,37 (10):597-604.

[13]Colhoun HM,Robinson JG,Farnier M,et al.Efficacy and safety of alirocumab,a fully human PCSK9 monoclonal antibody,in high cardiovascular risk patients with poorly controlled hypercholesterolemia on maximally tolerated doses of statins:rationale and design of the ODYSSEY COMBOⅠandⅡtrials[J].BMC Cardiovasc Disord,2014,14:121.

Research advances of Alirocumab in inhibiting PCSK9 to lower LDL-C.

FAN Zhi-xing,YANG Chao-jun,YANG Jian.
Department of Cardiology,the First College of Clinical Medical Sciences,China Three Gorges University,Yichang 443003,Hubei,CHINA

Alirocumab,as an anti-PCSK9 monoclonal antibody,could inhibit PCSK9 and prevent LDL-R degradation so as to lower blood LDL-C levels.During the AHA2014,a number of clinical studies(PhaseⅢclinical trials)about the PCSK9 inhibitor Alirocumab in reducing LDL-C have been announced.And the article here tends to review the results of these clinical studies onAlirocumab in reducing LDL-C.

PCSK9;Inhibitor;Alirocumab;LDL-C

R589.2

A

1003—6350（2015）15—2262—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0815

2014-12-10)

國家自然科學基金(編號：81170133、81200088、81470387)；湖北省醫學領軍人才項目；三峽大學碩士學位論文培代基金項目(編號：2015PY052)

楊 簡。E-mail：yichangyangjian@163.com